肌萎缩侧索硬化症患者群体超20万人，精准治疗方案面临怎样发展机遇？ 头豹词条报告系列

ALS病发于患者大脑皮质、脑干和脊髓的运动神经元的正常功能受损，发病后患者肌肉由四肢向中心逐渐消 亡，直至呼吸肌消失引发患者呼吸衰竭而死。多数ALS患者发病起于上肢完成精细动作能力丧失，另有少部分患 者早期发病起于下肢行动障碍和口腔肌肉萎缩带来的表达不畅。 ALS由于发病率较低，已于2018年被收录进入由国家卫健委等多部门联合发布的第一批罕见病目录。中国市场暂无对症药物，临床治疗以延缓病情和并发症状减轻为主要目标，临床用药主要包含利鲁唑、依达拉奉和丁苯 酞等，另外海外市场近年已有托夫生这一靶向治疗药物面世，同时全球科研机构在靶向治疗的新药研发和药物再 利用方面进展显著。 按照药物治疗机制的分类方式，肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业可以分为如下类别： 肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业基于已上市药品类型的分类 肌萎缩侧索硬化症药物治疗分类 氧化应激和神经系统炎症反应是ALS起病原因之一，丁苯酞可通过抗炎和抑制神经细胞凋亡的作用机制延缓ALS患者发病周期，与利鲁唑和依达拉奉同为针对ALS治疗的症状缓解药物，本土丁苯酞药品供给均来源于石药集团。 丁苯酞 区别于中国市场中占据主导地位的症状缓解药物，海外市场的靶向治疗方案已逐步落地，渤健公司自主研发生产的靶向药物托夫生注射液已在欧美等多国家面世，托夫生通过与SOD1基因的编码mRNA结合以减少突变SOD1蛋白合成，中国诊疗机构对于托夫生的进口引入计划已获批。 托夫生 流行病学特征来看，中国ALS患者发病年龄提前且男性患者群体基数显著高于女性；用药市场进展来看，部 分患者吞咽困难的特殊情形推动本土仿制药新剂型演化，中国药物治疗领域仍处于由症状缓解药物向靶向治疗药 物过度阶段，精准诊疗临床试验加速布局为患者诊疗方案选择提供潜在选择。 发病年龄较发达国家提前，提示早期筛查与药物治疗必要性 早期确诊和及时药物治疗对延缓ALS病情恶化至关重要。中国应关注ALS患者特点，提高早期筛查和治疗效率，降低患者痛苦。根据研究数据显示，中国ALS患者平均发病年龄为52岁，男性患病率高于女性。因 患者退行性症状导致固体剂型吞咽困难，国产品牌药物专注于黏膜吸收剂型创新 舌咽部功能退化是多数ALS患者起病类型之一，因此随着症状恶化，固体片剂和颗粒剂型药物吞服困难成为 患者服药的主要障碍。2022年南京百鑫愉推出舌下片，成为首个舌下给药产品，提高患者用药积极性，海思科与Aquestive Therapeutics, Inc.合作推出利鲁唑口溶膜剂型，通过粘膜粘附特性实现快速分解，适用 于舌部功能障碍患者，提高患者治疗意愿，差异化竞争优势凸显。 中国仍以症状缓解作为药物治疗重点，海外已有靶向治疗药物上市推动本土ALS精准诊疗加 19世纪初期至中期，中国乃至全球ALS诊疗领域处于萌芽期发展阶段，海研究人员首次发现机体运动与脊神 经不同部位对应关系，对ALS的诊断和治疗有重要启示。全球研究重点关注ALS的起病原因和部位，系统性临床诊疗体系有待完善。而后至20世纪末期，全球临床研究细化了ALS的运动功能障碍与神经元损伤部位的关系，并 正式命名为“肌萎缩侧索硬化症”，行业由此进入启动期发展阶段。科学家根据患者的不同发病原因和症状分为不同类型，肌电图成为ALS确诊的临床标准，为研发对症治疗药物提供基础。进入21世纪，全球ALS临床诊断标 准进一步迭代，通过患者病情进展划分等级，肌肉电位检测成为重要的电生理指标，ALS诊疗体系形成规范化发 展态势。在药物研发方面，SOD1突变和干细胞治疗成为研究热点，同时中国成立ALS协作组，与国际科研机构 合作，推动中国ALS诊疗领域的发展，中国ALS药物治疗行业发展进入成长期。 萌芽期 1820~1860 1824年，苏格兰神经病学家查尔斯·贝尔提出脊神经前根与后根分别对应运动功能和感知功能； 1850年，法国医生弗朗索瓦-阿尔米卡·阿兰对单纯患有运动功能障碍的患者进行病例描述，医生吉约姆·本杰明·迪谢纳对其患者进行电刺激疗法研究，而后此病症得名“进行性脊髓性肌肉萎缩”； 1853年，发过病理学家让·克鲁维耶尔对患者病理切片进行观察，发现病灶部位除对应运动功能的脊神经前根发生萎缩外，后根也出现相应萎缩现象，因此将病症归因于前角细胞功能障碍； 1860年，迪谢纳发现进行性延髓麻痹这一临床分型，称之为“唇舌咽麻痹”。 在此期间全球ALS诊断治疗领域进入萌芽发展时期，海外科研人员首次将机体运动和感知功能与脊神 经不同部位形成对应关系，通过对功能障碍肌群的电刺激判断患者运动障碍源于脊髓神经的进行性受损，ALS由此首次获得正式命名。此期间全球研究进展重点关注ALS起病原因与起病部位，系统性临 床诊疗体系尚未形成。 启动期 1860~1990 1869年，法国神经病学家让-马丁·夏科与其同事对ALS展开进一步研究，临床数据揭示患者脊髓中的运动神经元不同区域损伤会对应不同的临床表现，1874年夏科开始使用“肌萎缩侧索硬化症”为病 症命名； 1899年，科学家Gowers提出ALS与PBP均为运动神经元变性引发的神经退行性疾病，而后于1962 年，PLS也被纳入其中； 1970年，肌电图成为ALS临床诊断的重要手段之一。 全球临床研究对于ALS运动功能障碍临床表现与神经元损伤部位的对应关系进一步细化，依据研发进 展，此病症被正式命名为“肌萎缩侧索硬化症”并沿用至今。随后科学家根据患者发病原因和发病症状不同，明确运动神经元病的不同分型，同时肌电图也成为判断患者运功能受损程度与ALS最终确诊 的临床金标准。在此期间全球范围内已基本形成ALS临床研究理论基础，为对症治疗药物的研发与迭代提供根本依据。 成长期 1990~2010 1993年，超氧化物歧化酶（SOD1）突变为科学家识别出的首个与家族型ALS相关的基因突变，根据 已明确的基因靶点，部分海外制药企业由此开启针对利鲁唑的临床试验； 1994年，世界神经病学联盟提出El Escorial诊断标准，将ALS分为“确诊”、“拟诊”“可能”和 “疑诊”4个阶段； 1995年，赛诺菲原研的利鲁唑片剂获FDA批准上市，相关批复文件显示利鲁唑可通过抑制谷氨酸受 体和阻断钠通道共同减少兴奋性毒性，从而减缓神经元细胞凋亡进程，延长患者生命长度； 2000年，在丹麦举行的国际病友大会上将每年6月21日定为“世界渐冻人日”,同年修订版El Escorial诊断标准面世，在第一版的基础上提出可用肌电图结果代替面诊进行临床拟诊，并删除“疑诊”环节； 2002年，第13届国际ALS/MND研讨会上，勒蒂奇亚•马奇尼首次提出使用干细胞疗法治疗ALS的可 能性； 2004年，中国ALS协作组成立，在加强医疗及科研机构ALS研究的交流合作之余，助力中国诊疗市场 逐步与国际前沿进展接轨； 2008年，Awaji诊断标准代替El Escorial诊断标准成为临床诊疗主流参考，将出现束颤电位作为下运 动神经元受损的电生理指标。 在此阶段，全球ALS临床诊断标准经历多次迭代，主要通过患者病情进展对其进行等级划分，ALS临 床研究和治疗试验的标准边界由此确立，同时将肌肉电位检测结果作为判断运动神经元受损和ALS诊断级别的重要电生理指标，全球ALS诊疗体系实现进一步规范化发展。药物研发层面，科学家首次发 现SOD1突变引发神经系统中突变蛋白异常聚集对ALS发病产生的直接影响，各药品研发工作据此开展，而后随着全球细胞疗法研发进展频出，干细胞治疗药物在ALS治疗领域的潜在应用成为此阶段中 的研发热点。由于中国药物研发和临床诊疗进展较国际水平存在一定突破空间，因此本土ALS治疗领 域在此期间成立ALS协作组，旨在针对前沿治疗技术加强与海外科研机构的沟通合作，为中国ALS诊疗领域自由发展路径形成提供有力推动作用。 高速发展期 2010~2024 2012年，《中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南》发布，成为中国ALS临床治疗可参考的首个权威诊断标准； 2014年，Matrin 3基因、CHCHD基因和TUB4A基因中ALS相关突变被识别； 2017年，三菱制药原研的依达拉奉注射液治疗ALS的适应证扩增申请获FDA批准，而后于2019年经国家药监局批准进入中国市场； 2018年，石药集团研发生产的丁苯酞获FDA授予孤儿药资格认定，同年ALS被国家药监局纳入《第一批罕见病目录》； 2022年，《肌萎缩侧索硬化诊断和治疗中国专家共识》发布，在2012年版诊疗指南基础上进一步系统阐述了ALS患者的临床表现、电生理结果与患者症状的对应关系及不同分型患者治疗要点等，同年 南京百鑫愉医药自主研发的依达拉奉舌下片获批上市，成为依达拉奉大品类下首个舌下给药剂型产品； 2023年，渤健（Biogen）再创新药，针对SOD1基因突变进行治疗的托夫生注射液获得FDA加速批准，同年其在中国的上市申请已获得受理。 21世纪初期中国通过自主发布的诊疗指南打开本土ALS系统化治疗与用药的新局面，国家药监局在此 期间加强对于罕见病用药与诊疗资源分配合理化的重点关注，ALS被列入《第一批罕见病目录》，患者购药治疗成本负担有望得到缓解。用药层面，国产品牌在进口原研药物基础上针对ALS患者运动功 能退行性恶化的特点研发舌下给药和口溶膜等患者依从性和药物有效成分利用度更高的创新剂型，形成本土特有的药品市场发展路线，中国ALS药物治疗领域由此进入高速发展时期。 肌萎缩侧索硬化症药物治疗产业链分析 肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业产业链上游为化学药品生产所需的原料药和生物制剂生产所需试剂辅料的供 应环节，面对中国罕见病药物治疗市场供给不足的现状，为中游药企生产所需提供支持；产业链中游为ALS症状缓解及辅助治疗药品生产环节，是中国ALS用药市场迭代发展的关键环节；产业链下游为诊疗机构处方开药和零 [7] 售药店购药环节，为ALS药物实现商业化规模扩增的终端平台。 [7] 肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业产业链主要有以下核心研究观点： 工艺差异成为影响原料药制备成本的关键因素，合成路线优化助力中游制药环节实现降本增效。丁苯酞是延缓ALS患者病程进展和并发症恶化的药物之一，其合成依赖于邻法苯酐原料。2023年邻法苯酐价格受原油涨势影 响上涨导致生产厂商持续亏损，工业萘价格连年下滑引发萘苯采购成本同幅下调，邻苯成交价受此抑制作用面临价格再降。利鲁唑工业制备经历2种合成路线迭代发展，原料成本及成品收率仍存在上升空间，新时代药业通过 创新研发实现催化环节降本增效。ALS治疗药物所需原料药在生产工艺持续优化的推动下为中游制药环节拓宽利 润空间。 生产企业在集采中选择降价竞标，同时监管政策收紧导致药品销售额下滑，科研机构已锚定ALS致病的主要 基因突变展开药物临床研究。2022年，依达拉奉注射剂进入国家集采名录，吉林博大制药等企业降价竞争市 场，同时药物注射导致的不良反应占比高达62.8%，导致部分注射剂型药品无法获得生产许可，综合导致销售额 急剧下降至1.18亿元。中国约18.9%家族性ALS和1.2%散发性ALS患者与SOD1基因突变相关，渤健基于此靶点研发生产的托夫生获FDA批准并进入海外市场，中国市场对于SOD1基因靶向药物的需求推动本土企业加速布 局。 中国ALS发病年龄峰值较发达国家更为提前，为疾控部门及诊疗机构提示早筛重点关注人群；用药市场供方 话语权长期居高导致龙头企业竞标集采意愿不足，中小企业借机降价保销量，刷新市场竞争态势。ALS尽早确诊 和及时采取药物治疗是延缓病情恶化的关键。流行病学研究数据显示中国ALS患者的发病年龄较为提前且患病群体偏向男性，因此需要加强对高发年龄段男性的早期筛查和精细管理，以避免延迟治疗并减轻患者病程痛苦。罕 见病治疗药物研发和商业化受限于受试者选择困难，目前仅有依达拉奉和利鲁唑两种药物可供选择。先声药业长期占据依达拉奉注射液市场主导