本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分
此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3慢性乙肝在全球感染人数众多，与肝癌风险提升密切相关乙肝（慢性乙型病毒性肝炎，CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种传染病。全球乙肝病毒携带者约2.96亿人（WHO），国内乙肝携带者约8000万左右。乙肝早期多数无症状，随着疾病进展会逐渐出现肝炎、肝纤维化乃至肝癌。乙肝治疗难点在于病毒凭借cccDNA持续产生病毒蛋白4HBV通过低亲和力受体（如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等），黏附到肝细胞表面，再通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合，介导细胞对病毒的内吞作用，病毒基因组rcDNA被释放入细胞核。在细胞核内，rcDNA可能通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因，因此清除cccDNA对根治乙型肝炎具有决定性意义。病毒利用cccDNA转录出多个不同大小的mRNA，其中3.5kb为前基因组RNA（pgRNA），可反转录出基因组DNA并作为编码病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板，装配好的病毒以出芽方式分泌出宿主细胞而完成复制周期。现有药物对乙肝功能性治愈疗效有限5目前仍然没有药物能够完全治愈乙肝。常用的核苷类药物（NA，恩替卡韦、替诺福韦等）需要终身服药且只能抑制HBV DNA复制，从而缓解炎症活动性。对乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝整合DNA（intDNA）均无作用，更无法清除肝细胞核内的乙肝cccDNA，停药后cccDNA又重新成为病毒复制模板。在无法彻底治愈乙肝的情况下，当前临床上首先追求实现乙肝的功能性治愈（Functionalcure），也即HBsAg和HBVDNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换，从而实现肝脏炎症和组织病理学改善、降低终末期肝病包括肝癌发生率。从指标上看，与部分治愈相比，HBsAg清除（定义为HBsAg<0.05IU/mL）成为乙肝功能性治愈的核心。HBsAg会影响患者的免疫功能，导致肝细胞坏死和炎症，从而引发肝硬化乃至肝癌。数据显示，越早实现HBsAg清除，肝癌发生风险越低。现有药物经过2-5年的长期治疗后，只有很低比例的患者能够达到HBsAg转阴和停药。其中，长效干扰素是乙肝功能性治愈的首选药，但其副作用大、要求患者年龄60岁以下且没有基础疾病，临床价值有限。
