生物医药之创新药：ADC行业加速发展，中国力量不容忽视

|研究院战略客户部授信审批部 行内偕作·行业深度 2024年4月29日 生物医药之创新药 ——ADC行业加速发展，中国力量不容忽视 ■ADC药物概览。ADC药物主要是由抗体、连接子和有效荷载组成的精准靶向释放药物，在肿瘤治疗中也是精准靶向化疗药物。ADC药物发展历史已经长达百年，但随着技术的逐步成熟，近年来迎来研发热潮。 ■ADC药物迎来快速发展期，市场空间广阔。ADC药物2023年市场销售超百亿美元，2018-2022年复合增速超40%，预计2030年有望达到647亿美元，已经成为全球创新药市场重要的细分技术领域。研发方面，全球已有超过1000个ADC新药研发，377个处于临床阶段，14个获批上市。第一三共Enhurtu在晚期乳腺癌中优异的临床数据，也掀起全球交易热潮，多家MNC均将ADC作为核心方向。 ■中国企业已经成为ADC研发的核心力量。国内虽然起步较晚，但快速跟随的策略下，已经成为全球核心参与者，国产ADC新药占全球的43.8%。临床III期的国产ADC新药占比达56%。ADC药物结构复杂，可做修饰改造的方式多样，相对而言也更适合国内企业。因此，国产ADC新药数据优异，多个产品获CDE/FDA特殊审评通道，licenseout热潮兴起，已成为国产创新药最受追捧的细分领域。此外，双抗ADC已经成为ADC领域中新的细分赛道，基本以国内玩家为主，百利天恒进展最快，优异临床数据下，84亿美元licenseout给BMS。 ■发展趋势：着眼未满足临床需求，差异化研发造就新机遇。ADC新药研发可以通过技术升级改造，国内头部企业已经逐步建立起自身的技术平台。而在创新药研发内卷的背景下，着眼未满足临床，差异化临床研发以及安全性提升也是国产ADC的发展方向。肿瘤免疫疗法与ADC联用市场广阔，未来将成为ADC药物向一线药物进发的主要趋势。此外，双抗ADC也有望成为下一代ADC的新选择。 ■客户筛选与银行业务。（本段有删节，招商银行各部行如需报告原文，请联系招商银行研究院或在招银智库中搜索完整行内版报告）。 ■风险提示。创新药研发进度不及预期；竞争格局发生较大变化；销售不及预期&融资不畅，企业现金流紧张；Licenseout产品被退货，研发投入压力加大，海外研发进度不及预期；行业政策变动的风险。 吴凡行业研究员 招商银行研究院 ：0755-89272511 ：wf0215@cmbchina.com 张晓鸿医养行业战略客户部 ：075588026590 ： zhang_xiaohong@cmbchina.com 侯章虎授信审批部 ：075588026204 ：houzhanghu@cmbchina.com 相关研究报告 《生物医药行业之创新药篇——肿瘤创新药：技术升级换代，竞争日趋激烈》 2020.09.30 《生物医药之创新药篇2023跟踪——行业调整仍在继续，投资悲观情绪修复》 2023.06.26 敬请参阅尾页之免责声明 目录 一、ADC药物概览1 （一）“魔法子弹”助力肿瘤治疗1 1.ADC药物结构及组成1 2.ADC药物作用机制2 （二）ADC药物发展历史2 1.ADC药物研发历史2 2.技术推动ADC药物的研发热潮4 二、ADC药物迎来快速发展期，市场空间广阔5 （一）ADC药物市场规模快速扩大5 （二）ADC赛道火热，研发热度高6 （三）Enhurtu临床数据优异，掀起全球交易热潮7 三、中国企业已经成为ADC研发的核心力量9 （一）国内企业积极布局ADC，靶点集中度相对较高9 （二）国产ADC新药数据优异，多个产品获特殊审评通道认定9 （三）国产ADC新药受到海外追捧，licenseout热潮兴起11 （四）双抗ADC成为新的细分赛道，基本以国内玩家为主12 四、着眼未满足临床需求，差异化研发造就新机遇13 （一）创新ADC技术升级改造13 （二）着眼未满足临床需求14 （三）肿瘤免疫疗法与ADC联用市场空间广阔15 1.Padcev与帕博利珠单抗（K药）联用获批尿路上皮癌一线治疗，开创IO+ADC疗法先河15 2.全球多家企业布局，未来预计将成为主要趋势16 六．客户筛选与银行业务17 （一）客户筛选17 1.CDMO:ADC热潮下，ADCCDMO市场空间广阔17 2.研发企业：择优选择ADCbiotech企业合作18 （二）银行业务18 1.股权+债权融资服务助力ADC产能建设/管线推进18 2.交易+跨境金融服务优化ADC交易结算18 七．风险提示18 图目录 图1：ADC药物结构和具体组成1 图2：ADC药物作用机理2 图3：ADC药物发展史3 图4：全球ADC药物市场规模6 图5：国内ADC药物市场规模6 图6：全球ADC新药情况7 图7：全球临床研究TOP10靶点7 图8：Enhurtu对比化疗治疗乳腺癌全人群mPFS数据8 图9：全球ADC药物Out-license交易8 图10：全球ADC新药临床情况9 图11：国内临床研究TOP10靶点9 图12：2019-2024年至今国内ADC药物licenseout情况11 图13：交易时研发状态11 图14：ADC药物设计研发关键因素14 图15：全球ADCCDMO市场空间18 图16：国内ADCCDMO市场格局18 表目录 表1：已上市ADC药物4 表2：ADC药物演化过程5 表3：部分已上市ADC新药销售情况/亿美元6 表4：近年来MNC收购ADC企业8 表5：获批FDA/CDE特殊审评通道的国产ADC药物情况10 表6：国产ADC境外交易12 表7：FDA批准一线治疗尿路上皮癌方案对比16 表8：全球III期IO+ADC项目17 2020年9月我们发布的《生物医药行业之创新药篇——肿瘤创新药：技术升级换代，竞争日趋激烈》报告中，对于单抗、双抗、ADC和细胞疗法这四类在肿瘤生物药中确定性较强的技术做了介绍。2022年随着第一三共/阿斯利康的HER2ADC药物EnhurtuIII期优异临床数据公布，重新定义了乳腺癌的治疗，也使得ADC药物获得全球市场的青睐，研发和交易火热。中国创新药企在ADC药物研发占比接近一半，临床数据优异，已经成为国产创新药licenseout交易中的核心资产。也是目前创新药行业整体景气度下行时，逆势发展的方向。因此，本篇研究中，我们将专门对ADC药物进行系统的研究。 一、ADC药物概览 （一）“魔法子弹”助力肿瘤治疗 1.ADC药物结构及组成 ADC（AntibodyDrugConjugate）药物治疗是将单抗药物和化疗药物治疗优点结合在一起的治疗方法。理论上来说，ADC药物是精准靶向版的化疗。一方面，相对于化疗药物，ADC药物的抗体端提供靶向性，毒副作用更小；另一方面，相比于单抗和靶向小分子药物，ADC药物的靶点选择性更多，药物杀伤肿瘤细胞能力更强，疗效更优。 图1：ADC药物结构和具体组成 资料来源：SignalTransductionandTargetedTherapy，招商银行研究院 ADC药物主要是由抗体（Antibody）、连接子（linker）和有效荷载 （Payload）组成的精准靶向释放药物。 抗体——特异性识别癌细胞表面特定抗体，从而达到精准识别作用。 连接子——主要是将抗体部分和最终产生癌细胞杀伤作用的有效荷载连接起来。连接子分为可降解和不可降解两大类。 有效荷载——最终起效的小分子化合物，一般是各类细胞毒性药物，即传统化疗药物，也可以是免疫调节剂等。 2.ADC药物作用机制 ADC药物的作用机制。ADC药物进入体内后，先通过抗体部分精准识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，识别后通过内吞作用整体进入肿瘤细胞。在肿瘤细胞内，可裂解连接子可以在特定的pH值、蛋白酶以及某些化学物质的作用下裂解释放最终的有效荷载（payload）。而不可裂解的连接子则可以在溶酶体内消化抗体结构，以释放payload，最终杀死细胞。由于部分payload可以穿过细胞膜，进入细胞微环境中，对于相邻的细胞进行杀伤，也就是旁观者效应 （Bystandereffect）。在旁观者效应的帮助下，即使部分癌细胞表面没有足够的可识别抗原，也依然可以被杀伤，从而达到治疗癌症的作用。 图2：ADC药物作用机理 资料来源：Naturereviewsdrugdiscovery （二）ADC药物发展历史 1.ADC药物研发历史 ADC药物发展历史已经长达百年，近年来取得快速发展。1910年PaulEnrich首次提出“魔法子弹”的概念，也是ADC药物概念的前身，然而由于技术的不成熟，一直都没有什么太大的进展。1967年，ADC概念首次被提出，随着后续杂交瘤技术的开发、单抗人源化改造技术的成熟等，2000年，第一个ADC新药Mylotarg获批上市治疗急性淋巴细胞白血病。 但Mylotarg属于第一代ADC药物，稳定性差且毒性较高，因此，2010年由于严重的副作用退市。ADC药物研发也陷入了沉寂期。2011年后，随着Adcetris、Kadcyla上市，药品销售规模不断走高，ADC药物又引发了业内的兴趣。而随着第三代ADC技术的成熟，ADC迎来了上市高峰期，2019-2022年间又有10个ADC新药上市销售。而现在，随着ADC技术的成熟，上百种ADC药物已经处在临床研发阶段。 图3：ADC药物发展史 资料来源：SignalTransductionandTargetedTherapy，招商银行研究院 全球共有15个ADC药品获批上市，但商业化/验证性临床不顺，已有两个产品撤市。截至目前，全球共有15个ADC药物获批上市。包括14个新药和1个生物类似物。获批上市的ADC药物中，80%的产品都是在美国首发上市。在已上市的药物中，阿斯利康的CD22ADC药物Lumoxiti，虽然在美国和欧盟成功上市。但由于副作用相对较大，被FDA打上黑框警告。而在疗效方面，也没有表现出比现有疗法的优效性，因此商业化进程不顺，销量低迷。也最终导致了该产品在美国和欧盟市场撤市。而GSK的Blenrep虽然2020年通过加速批准途径获批上市，但在验证性临床试验中，由于无进展生存期的主要终点并未达到最终撤市。 国内方面，仅有荣昌生物的HER2ADC新药维迪西妥单抗在中国内地首发上市，用于治疗局部晚期或转移性胃癌。 表1：已上市ADC药物商品名 靶点 企业 首发适应症 获批时间 首发上市地区 Mylotarg CD33 辉瑞 急性髓系白血病 2000.05 美国 Adcetris CD30 Seagen/武田霍奇金淋巴瘤(HL)和2线系统性间变2011.08美国 Kadcyla HER2 罗氏 早期和转移性乳腺癌 2013.02 美国 Besponsa CD22 辉瑞治疗复发或难治性前体B细胞急性淋2017.06欧盟 Lumoxiti CD22 阿斯利康 复发或难治性毛细胞白血病 2018.09美国（已撤 Polivy CD79B 罗氏 复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤 2019.06 美国 Padcev Nectin-4 安斯泰来/Seagen 尿路上皮癌 2019.12 美国 Enhurtu HER2 第一三共/阿斯利康 转移性乳腺癌 2019.12 美国 Trodelvy TROP2 吉利德 转移性三阴性乳腺癌 2020.04 美国 Blenrep BCMA GSK 复发或难治性多发性骨髓瘤(MM） 2020.08美国（已撤 ZynlontaCD19ADCTherapeutics/复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤2021.04美国领路药业ZRC-3256* HER2 卡迪拉 ER2阳性乳腺癌 2021.05 印度 Tivdak TF Seagen/Genmab 复发性/转移性宫颈癌 2021.09 美国 性大细胞淋巴瘤(sALCL) 巴细胞白血病 市） 市） ElahereFRαImmuoGen/华东医药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹2022.11美国 膜癌 维迪西妥单抗HER2荣昌生物局部晚期或转移