靶点图鉴系列报告：大交易频频，叶酸受体（FRα）ADC有什么魅力？

2024年4月24日证券研究报告|行业深度 大交易频频，叶酸受体（FRα）ADC有什么魅力？ ---靶点图鉴系列报告 证券分析师 姓名：李霁阳 资格编号：S0120523080003 邮箱：lijy7＠tebon.com.cn 0 FRαADC获FDA完全批准，并购大交易引关注 101亿美金，艾伯维收购ImmunoGen。2023年11月30日，艾伯维（AbbVie）与ImmunoGen宣布达成最终协议，艾伯维将以总额达约101亿美元收购ImmunoGen，获得其可治疗卵巢癌的、全球首款FRα抗体偶联药物（ADC）Elahere，并将ImmunoGen的新一代ADC 管线补充艾伯维现有ADC平台与管线。除了Elahere外，ImmunoGen的后续研发管线还有CD123ADC、ADAM9ADC等。2022年11月，美国FDA加速批准Elahere上市，作为单药疗法，治疗FRα高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。自上市后放量迅速：根据immunogen公司财报，2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个 月销售额达到2.12亿美元。3月22日艾伯维宣布，FDA已完全批准ELAHERE®用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性、铂耐药的卵巢、输卵管或原发性腹膜上皮癌成人患者，这些患者既往最多接受过三种治疗方案。 18亿美金，普方生物被全现金收购。2024年4月3日，Genmab和ProfoundBio（普方生物）共同宣布签署了一项确定性协议，Genmab将以18亿美元现金交易收购ProfoundBio。此次收购将使Genmab在全球范围内拥有三个临床开发候选药物的权利，包括rinatabartsesutecan（Rina-S），以及ProfoundBio的新型抗体-药物偶联物（ADC）技术平台。Rina-S是一种新型的、下一代的、潜在的同类最佳Topo1ADC，靶向叶酸受体α（FRα），正在开发中，用于治疗卵巢癌和其他实体瘤。 Elahere的大卖，艾伯维收购ImmunoGen的金额更是突破百亿美金，普方生物被全现金收购，FRα相关交易多次进入投资人视野；FRα赛道拥入更多玩家，FRαADC药物目前竞争格局良好，仅有Elahere在FDA获批，四代ADC中（TPO1，低毒高DAR值），仅有阿斯利康、百奥泰、普方产品处于临床开发阶段，预计相较于Elahere将有更优异的疗效和更广泛的患者应用群体。 投资建议：建议关注FRαADC进展领先的药企百奥泰、华东医药、天士力等 风险提示：临床开发失败风险，竞争格局加剧风险，销售不及预期风险、行业政策风险等 资料来源：ImmunoGen官网、医麦客News公众号、艾伯维abbvie公众号、药通社公众号、德邦证券研究所1 目录CONTENTS 01 02 03 04 FRα靶点及适应症介绍 ELAHEREFDA获批，华东医药引进ADC研发火热，格局如何？ 风险提示 请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。2 01FRα靶点及适应症介绍 请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。3 叶酸受体家族是一组与叶酸代谢相关的膜蛋白，包括叶酸受体α、叶酸受体β、叶酸受体γ和叶酸受体δ等成员，其成员对叶酸及/或其衍生物（例如5-甲基四氢叶酸）具有高结合亲和力。叶酸受体α（FRα）由FOLR1编码，是分子量38-40KD的细胞表面糖蛋白，发现其除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。叶酸是维持细胞生长和代谢所必需的重要营养物质，它在DNA和RNA的合成中起着关键作用。在某些快速增殖的癌细胞中，其对叶酸的需求更高（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等），叶酸受体α表达水平明显增加。这种过度表达是因为癌细胞需要更多的叶酸来维持其异常高的增殖速率和代谢活性。 FRα在实体瘤中有广泛高表达，比如间皮瘤（72-100%），三阴性乳腺癌（35-68%），卵巢癌（76-89%），非小细胞肺癌（14-74%）； 而在正常组织中表达率很低或仅在特定局限区域表达。 FRα FRα FRα FRα FRα FRα FRα FRα 图：FRα在人体各部位的恶性肿瘤表达水平 图：FRα作为治疗肿瘤靶点的机理 4 FRα FRα FRαFRα FRαFRα 资料来源：MarianaScarantietal.《Exploitingthefolatereceptorαinoncology》、同写意公众号、德邦证券研究所 根据卵巢癌诊疗指南（2022年版），在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升的趋势，而病死率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。卵巢深处盆腔，卵巢病变处于早期时常无特异临床症状，因出现症状就诊时，70%的患者已处于晚期。BRCA1和BRCA2胚系突变携带者在一生之中发生卵巢癌的累积风险分别达54%和23%，是卵巢癌的高危人群。 卵巢癌是美国妇科肿瘤的主要致死原因。每年约有2万名患者被诊断为卵巢癌。大多数患者表现为已处于疾病晚期，通常在手术治疗后接受铂类 化疗。不幸的是，大多数患者最终会发展成铂类耐药性、难治性癌症。在这种情况下，标准单药化疗的缓解率低、缓解持续时间短，且毒性明显。 传统治疗手段疗效有限，在卵巢癌的治疗中，手术切除肿瘤和化疗是主要的治疗方法。 图：NCCN指南：铂敏感复发的卵巢癌全身治疗图：NCCN指南：铂耐药复发的卵巢癌全身治疗 资料来源：艾伯维公众号、《2023NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读、德邦证券研究所5 子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一，多发生于围绝经期及绝经后妇女。随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率近20年呈持续上升和年轻化趋势。在西方国家，子宫内膜癌已位居女性生殖系统恶性肿瘤发病率首位。在我国，根据国家癌症中心2019年公布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》，子 宫内膜癌2015年发病人数约为69,000例，死亡16,000例，发病率10.28/10万人，占女性恶性肿瘤发病人数的3.88%。作为继宫颈癌之后第二常见的妇科恶性肿瘤，约占妇科恶性肿瘤的20%～30%。部分发达城市的子宫内膜癌发病率已达妇科恶性肿瘤第一位。 根据NCCN2024年第二版指南，子宫内膜癌全身系统治疗包括化疗、激素和免疫靶向治疗，强烈鼓励患者参加临床试验。在初治/复发子宫内膜癌全身系统治疗中推荐免疫检查点抑制剂与传统化疗方案的联合应用，对于初治FIGOⅢ～Ⅳ期子宫内膜癌患者，新增卡铂/紫杉醇/帕博利珠单抗（癌肉瘤除外）及卡铂/紫杉醇 /多塔利单抗的全身治疗方案（均为1级证据）。在复发子宫内膜癌HER2免疫组化检测为++或+++的患者的系统治疗中推荐了靶向HER2的抗体偶联药物T-DXd。DESTINY-PanTumor02是T-DXd进行泛瘤种探索的一项关键Ⅱ期临床研究，T-DXd在HER2表达阳性的子宫内膜癌、子宫颈癌和卵巢癌中均显示出了良好的抗肿瘤活性，ORR分别为57.5%、50.0%和45.0%，并且展现出持续缓解的能力，而在IHC+++表达亚组中，临床疗效更为突出，ORR分别达到84.6%、75.0%和63.6%，同时亦显示出更长的持续缓解能力。 图：NCCN指南：子宫内膜癌全身治疗 资料来源：《子宫内膜癌诊治指南(2022年版)》、《子宫内膜癌2024年NCCN指南第2版》、谢玲玲等《2024NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第1版）》解读、医药魔方等，德邦证券研究所6 在FRα靶点开发上，有单抗、ADC、小分子偶联药物，CART等多种机制，然而除ADC外，其他机制药物成药性尚不清晰；ADC是当前研发的热点；目前索米妥昔单抗已在美国获批，并在中国欧洲递交上市申请，阿斯利康、百奥泰、BMS、Sutro等药企处于临床二期阶段 药品名称 药品类别药品类别 靶点 研发机构 中国阶段 美国阶段欧洲阶段 全球研发状态 ;TakedaPharmaceuticals 索米妥昔单抗生物ADCmicrotubule;FRαImmunoGen(AbbVie);华东医药 申请上市批准上市申请上市Active AZD5335生物ADCTopI;FRαAstraZenecaII期临床I/II期临床I/II期临床Active 批 BAT8006生物ADCTopI;FRα百奥泰II期临床II期IND获 临床前Active farletuzumabecteribulin 生物ADCmicrotubule;FRαMorphotek(Eisai);Bristol-Myers 临床前II期临床II期临床Active Squibb tazevibulin sesutecan luveltamab生物ADCmicrotubule;FRα天士力;SutroBiopharmaI/II期临床II期临床I期临床Activerinatabart生物ADCTopI;FRα普方生物(Genmab)I/II期临床I/II期临床临床前Active AMT-151生物ADCFRα普众发现I期临床临床前临床前Active 资料来源：医药魔方、百奥泰官网、德邦证券研究所；备注：数据截至2024.04.077 02 索米妥昔单抗（MIRV，ELAHERE） FDA获批，华东医药引进 请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。8 ImmunoGen开发的Elahere是一款叶酸受体α（FRα）靶向的ADC，包括叶酸受体α结合抗体、可裂解连接子和美登素类有效载荷DM4。DM4是一种强效微管蛋白抑制剂，用于杀死靶向的癌细胞。 2022年11月，美国FDA加速批准Elahere上市，作为单药疗法，治疗FRα高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。自上市后放量迅速：根据immunogen公司财报，2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个月销售额达到2.12亿美元。2023年11月30日，艾伯维（AbbVie）与ImmunoGen宣布达成最终协议，艾伯维将以总额达约101亿美元收购ImmunoGen 3月22日艾伯维宣布，FDA已完全批准ELAHERE®用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性、铂耐药的卵巢、输卵管或原发性腹膜上皮癌成人患者，这些患者既往最多接受过三种治疗方案。这些肿瘤患者通常表现为已处于疾病晚期，接受手术治疗后又接受铂类化疗。他们可能对该治疗产生耐药性，需要如ELAHERE的其他治疗方法。ELAHERE最初于2022年11月获得FDA的加速批准，基于确证性3期MIRASOL试验的数据转换为完全批准。该试验在铂耐药的卵巢癌（PROC）患者中将ELAHERE治疗与研究者选图择：（ElIaCh）er的e产化品疗介进绍行了比较。参与试验的患者肿瘤表达水平高FRα，且已 接受最多三种治疗方案。 资料来源：Kathleenetal.《MirvetuximabSoravtansineinFRα-Positive,Platinum-ResistantOvarianCancer》、ImmunoGen官网、药脉网、搜狐网、艾伯维abbvie公众号、药渡公众号、德邦证券研究所9 MIRASOL的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。 MIRASOL是一项比较ELAHERE与研究者选择的（IC）单药化疗（每周紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、或托泊替康）的随机、3期试验。符合试验标准的患者包括使用VentanaFOLR1试验检测出肿瘤表达水平高FRα，且已接受最多三种治疗方案的PROC患者。该试验招募了453例患者。患者按既往治疗线数（14%既往接受过一线治疗，39%既往接受过二线治疗，