免疫靶点梳理系列报告（1）：Th2通路超百亿美元，IL4RA是特应性皮炎核心靶点
证券研究报告| 2021年09月29日免疫靶点梳理系列报告(1)T h 2通路超百亿美元，I L 4 R A是特应性皮炎核心靶点证券分析师：陈益凌021-60933167chenyiling@guosen.com.cnS0980519010002行业研究· 深度报告医药生物· 生物制药证券分析师：朱寒青0755-81981837zhuhanqing@guosen.com.cnS0980519070002证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003联系人：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cn联系人：张超0755-81982940zhangchao4@guosen.com.cn证券分析师：马千里010-88005445maqianli@guosen.com.cnS0980521070001 报告摘要：Th2通路超百亿美元，IL4RA是特应性皮炎核心靶点度普利尤单抗上市后迅速成为重磅炸弹。度普利尤单抗(Dupilumab)是赛诺菲和再生元共同开发的IL4RA(IL-4Rα)单抗，主要适应症为特应性皮炎(AD)、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)和哮喘。度普利尤单抗2017年获批上市后三年销售突破40亿美元；随着渗透率的提升和新适应症的拓展，有望成为超百亿美元的重磅炸弹。2型过敏性疾病影响人群广泛，IL4RA适应症谱最为广阔。Th2通路异常导致的过敏性疾病在全球影响人群过亿，AD是核心适应症，其疾病谱也包含哮喘等呼吸系统疾病。从科学性上看，靶向IL4RA可以同时抑制关键分子IL-4和IL-13，是抑制Th2通路的最佳靶点；相关临床数据也表明，度普利尤单抗覆盖的适应症最为广阔。IL4RA占据特应性皮炎的核心位置。中重度AD在中国患者人群超千万，度普利尤单抗首次把有效性提升至EASI-75水平，有效性、安全性得到长期的验证，是优秀的生物制剂。针对AD有众多药物在研，其中小分子JAK抑制剂同样能够快速缓解AD的症状，但长期使用的安全性存疑。我们认为，未来中重度AD的诊疗范式将以IL4RA单抗为核心，其他药物作为后线疗法或者差异化的补充。康诺亚是专注自免和肿瘤领域的biotech，是全球范围内的创新靶点的快速跟随者。康诺亚的核心资产是CM310 (IL4RA单抗)、CM326(TSLP单抗)和CMG901(Claudin18.2-ADC)，临床进度均在行业前列：CM310已开启2期临床，在国内领先，且早期临床数据优秀，有望成为首个上市的国产IL4RA单抗，竞争超百亿的市场空间；CM326、CMG901临床进度位列全球前三。公司核心管理层拥有丰富的专业背景和产业经验，已建立起成熟的自主研发平台，管线涵盖单抗、双抗、ADC等药物形态，是一家活力十足的“小而美”公司。投资建议：IL4RA单抗迅速成为重磅炸弹，推荐“买入”快速跟随者康诺亚-B(2162.HK)。2型过敏反应引起包括AD、CRSwNP、哮喘等在内的众多自体免疫疾病，IL4RA单抗靶向Th2通路中的核心靶点，有望成为特应性皮炎中的核心药物，通过渗透率的提升和新适应症的拓展，成为超百亿美元的重磅炸弹。中国有近两千万的中重度特应性皮炎患者，市场空间巨大；推荐“买入”康诺亚：自免和肿瘤领域差异化布局，CM310有望成为首个获批上市的国产IL4RA单抗。 缘起：重磅炸弹度普利尤单抗，国产快速跟随01目录特应性皮炎：IL4RA占据核心位置03自免领域的快速跟随者：康诺亚04Th2通路：IL4RA适应症谱最为广阔02附录：特应性皮炎的其他靶点及在研药物05 度普利尤单抗全球销售额超40亿美元，核心适应症为特应性皮炎2675118951511892252664034555456136977257737931016202936465464908497115137291626274761707377969411702004006008001,0001,20017Q217Q317Q418Q118Q218Q318Q419Q119Q219Q319Q420Q120Q220Q320Q421Q1美国欧洲其他图：度普利尤单抗全球销售额（百万欧元）资料来源：Sanofi财报、国信证券经济研究所整理21978820743534268.0%151.6%73.9%0%50%100%150%200%250%300%05001,0001,5002,0002,5003,0003,5004,0002017A2018A2019A2020A总销售（百万欧元）增速（CER）度普利尤单抗（Dupilumab）是再生元与赛诺菲共同开发的First-in-class抗IL-4Rα（IL4RA）单抗，可以同时抑制细胞因子IL-4和IL-13与各自受体结合；2017年获美国FDA批准上市（商品名：Dupixent），用于治疗成人（≥18岁）的中重度特应性皮炎（AD），随后AD适应症的适用人群拓展至12-17岁、6-11岁（并有望扩展至6岁以下儿童），获批区域扩展至包括欧盟和中国（商品名：达必妥）在内的全球50多个国家；此外慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和哮喘适应症也相继获得批准。2020年，度普利尤单抗在上市后第三年全球销售额即突破40亿美元，迅速成为重磅炸弹；特应性皮炎适应症为其贡献了主要的销售来源。尽管受到新冠疫情的影响，Dupilumab在21Q2还是实现了12.43亿欧元的销售（YOY+56.6%），销售增长势头十分迅猛。 特应性皮炎患者人群巨大，儿童/青少年发病率更高特应性皮炎是常见的慢性疾病，在儿童中的发病率更高。特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，发病与遗传和环境因素相关，且通常具有2型超敏反应。特应性皮炎的临床表现包括皮肤红斑、水肿、结痂、干燥等症状，患者可能伴有剧烈的瘙痒，严重影响睡眠和生活质量。特应性皮炎是最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一，尤其是对儿童而言。在世界范围内，特应性皮炎影响多达20%的儿童及青少年以及1%~5%的成人。2019年，全球特应性皮炎的患者达到6.49亿，其中儿童及青少年超过50%。在所有特应性皮炎患者中，约25%~30%的患者有中度至重度病征。2019年中国的特应性皮炎患者达到0.66亿，其中大多数为儿童及青少年，预计患者人数会不断增加。而根据Sanofi的财报，度普利尤单抗覆盖的患者仅有30万人（含其他适应症的患者），在特应性皮炎中的渗透率提升空间巨大。271 277 284 290 297 303 310 317 324 331 338 345 352 359 366 373 337 341 345 349 352 356 359 362 365 368 371 373 376 378 380 382 0100200300400500600700800成人儿童/青少年28.3 29.4 30.5 31.5 32.6 33.7 34.9 36.0 37.2 38.3 39.5 40.6 41.8 42.9 44.0 45.2 30.5 31.2 31.9 32.5 33.1 33.6 34.2 34.7 35.1 35.4 35.7 36.0 36.2 36.3 36.4 36.5 0102030405060708090成人儿童/青少年图：全球特应性皮炎患者人群（百万人）资料来源：康诺亚招股书、国信证券经济研究所整理图：中国特应性皮炎患者人群（百万人）资料来源：康诺亚招股书、国信证券经济研究所整理 度普利尤单抗的适应症扩展空间大，具备百亿美元销售潜力特应性皮炎(AD)哮喘慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)结节性痒疹(PN)嗜酸细胞食管炎(EoE)慢性自发性荨麻疹(CSU)大疱性类天疱疮2型COPD图：度普利尤单抗已获批/开发中的适应症及其在美国的适用人群资料来源：Sanofi、国信证券经济研究所整理根据赛诺菲预测，度普利尤单抗具备百亿欧元销售潜力。度普利尤单抗在核心适应症特应性皮炎（AD）上已获批6岁以上的患者，因其安全性和有效性数据优秀，预期可适用的年龄段将继续扩展至6岁以下。除已获批的AD、哮喘、CRSwNP三大适应症之外，赛诺菲还计划拓展到包括结节性痒疹（PN）、嗜酸细胞食管炎（EoE）、慢性自发性荨麻疹（CSU）等适应症，覆盖人群十分广泛。在现有适应症上渗透率的提升、新兴市场的开发、新适应症的拓展等使得度普利尤单抗具备成为下一个百亿美元销售额超级重磅单品的潜力。 国产IL4RA单抗研发位居全球第二梯队，康诺亚、康乃德领跑表：IL-4Rα单抗全球/中国研发状态分子公司全球在研状态中国在研状态全球最高状态时间中国最高状态时间度普利尤单抗再生元/赛诺菲批准上市: AD,CRSwNP,哮喘临床III期: 嗜酸性粒细胞性食管炎,慢性阻塞性肺疾病,自发性荨麻疹,结节性痒疹,曲霉菌感染,慢性荨麻疹,过敏性鼻炎,鼻窦炎临床II/III期: 大疱性类天疱疮临床II期: 嗜酸性粒细胞哮喘,嗜酸性食管炎,变应性鼻炎,胃炎,花生过敏,前列腺癌,瘙痒,角膜结膜炎,季节性过敏性鼻炎,荨麻疹批准上市: AD临床III期: 哮喘,慢性阻塞性肺疾病,自发性荨麻疹,结节性痒疹,过敏性鼻炎,鼻窦炎临床I期: 皮炎批准临床: 慢性鼻窦炎,慢性荨麻疹2017/3/282020/6/17CBP-201康乃德生物(NSDQ:CNTB)临床II期: AD,CRSwNP,哮喘临床II期: AD,CRSwNP批准临床: 哮喘2020/6/152020/6/15CM310康诺亚(2162.HK)暂无进度临床II期: AD,CRSwNP临床I期: 哮喘NA2021/1/28QX005N荃信生物/Seneca Biopharma暂无进度临床I期: ADNA2020/9/14611三生国健临床I期: AD（美国）批准临床: AD/2020/9/21AK120康方生物临床I期: AD（澳大利亚、新西兰）批准临床: AD2020/2/32021/4/8PRS-060/AZD1402阿斯利康/Pieris（吸入制剂）临床II期: 哮喘暂无进度2020/11/23NAMG-K10麦济生物暂无进度临床I期:AD、哮喘NA2020/10/15SHR-1819恒瑞医药/Atridia临床I期:哮喘（澳大利亚）临床I期:哮喘2020/8/292021/2/1资料来源：Insight、国信证券经济研究所整理。AD：特应性皮炎；CRSwNP：慢性鼻窦炎伴鼻息肉对于度普利尤单抗的靶点IL4RA，国产厂商也有广泛布局；进度最快的IL4RA单抗是康诺亚的CM310和康乃德生物的CBP-201，在AD、CRSwNP适应症均处于2期临床阶段。我们预计国产IL4RA单抗将于2022年启动3期临床，最快有望2023-24年获批上市。 缘起：重磅炸弹度普利尤单抗，国产快速跟随01目录特应性皮炎：IL4RA占据核心位置03自免领域的快速跟随者：康诺亚04Th2通路：IL4RA适应症谱最为广阔02附录：特应性皮炎的其他靶点及在研药物05 2型免疫反应异常可能引起多种过敏性疾病2型免疫反应主要是身体对于寄生虫、毒液等的一种防御。2型免疫反应依赖于T helper 2(Th2) CD4+ T细胞的产生，并诱导激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，并产生IgE抗体；TSLP、IL-4、IL-13、IL-5以及JAK等多种细胞因子参与了2型免疫反应。当Th2通路出现异常，对无害的环境刺激也做出反应而被长时间激活时，即产生2型超敏反应，可能引起多种过敏性疾病。资料来源：doi:10.1038/nrd4624、国信证券经济研究所整理特应性皮炎慢性鼻窦炎伴鼻息肉哮喘 Th2通路异常引起的过敏性疾病：AD为核心适应症表：Th2通路相关疾病及生物制剂适用患者人数分类皮肤学呼吸系统消化系统心血管和造血系统适应症特应性皮炎慢性自发性荨麻疹慢性鼻窦炎伴鼻息肉哮喘慢性阻塞性肺病嗜酸细胞性食管炎嗜酸性肉芽肿性血管炎嗜酸粒细胞增多综合征IndicationADCSUCR
