医药生物行业深度研究：多肽药物及产业链~推陈出新，未来可期

行业报告|行业深度研究 证券研究报告 2023年08月31日 医药生物 多肽药物及产业链——推陈出新，未来可期 作者： 分析师杨松SAC执业证书编号：S1110521020001 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明 行业评级：强于大市（维持评级）上次评级：强于大市 2 投资观点：多肽药物及产业链——推陈出新，未来可期 多肽药物推陈出新，长期看好多肽药物蓝海市场，建议关注多肽药物及产业链系列公司： 从1922年胰岛素首次应用于临床治疗以来，多肽药物已历经100年的发展，截至2023年1月，全球上市多肽药物近180种，2023年诺和诺德司美格鲁肽销售额有望超200亿美金，礼来Tirzepatide销售额有望超40亿美金。随着多肽结构修饰与化学改造方法迭代，叠加新靶点开发、新适应症拓展以及剂型优化，为多肽药物的市场空间带来新增量。 随着多肽药物氨基酸序列延长、非天然氨基酸改造以及侧链修饰等，多肽药物分子复杂程度大幅提升，多肽大规模制备面临工艺研发能力不足、商业化产能限制、放大工艺复杂等难题，药企对多肽CDMO服务以及多肽原料药供应的需求有望逐步提升，我们认为具备多肽商业化生产经验以及领先技术能力的外包公司与原料药公司将明显受益。 多肽合成方法可分为生物合成法及化学合成法，固相合成方法基于工艺开发高效、操作方便、收率高等优势，逐步成为主流的多肽合成方法。在固相合成过程中，固相载体的选择、多肽合成试剂的质量稳定性、以及分离纯化方法的选择等环节，均对多肽药物的收率、纯度产生较大影响，我们认为相关领域拥有商业化项目经验以及稳定供应能力的供应商有望受到市场青睐。 我们基于产业链环节以及标的稀缺性，建议关注相关个股： 药品：信达生物，通化东宝，华东医药，丽珠集团，甘礼药业，联邦制药，博瑞医药，翰宇药业 试剂及耗材：昊帆生物，蓝晓科技，纳微科技，金凯生科，华兰股份，美好医疗 CXO及原料药：药明康德，凯莱英，诺泰生物，湃肽生物，圣诺生物，普利制药 风险提示：多肽药物研发不及预期，产能建设不及预期，订单数量及增长不及预期，市场震荡风险 目录 01 多肽药物介绍：多肽药物推陈出新，市场规模稳健增长 02 全球GLP1管线：减重市场需求旺盛，明星靶点未来可期 03 合成路线分解：司美格鲁肽和替尔泊肽拔得GLP1激动剂头筹，掀起多肽制备技术热潮 04 多肽合成技术：非天然氨基酸延长药物半衰期，固相合成法渐成主流 05 固相合成技术：制备工艺路线长且复杂，优质供应商有望脱颖而出 06 代表公司：多家公司深度布局减重赛道，积极参与全球市场供应链 多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽，通常由10-50个氨基酸组成。多肽根据分泌部位可分为：内源性生物活性肽与外源性生物活性肽，即人体内存在的天然生物活性肽与人体外的肽类物质。 相较于小分子化药和蛋白类药物均具有优势：相较于小分子化药，多肽具有更高的活性和更强的选择性，在治疗复杂疾病方面优势明显，且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物，其代谢产物为氨基酸，对人体一般没有副作用或副作用很小；相对于蛋白质药物，多肽药物具有稳定性较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势。在药物研发阶段，还能通过化学修饰改进药物候选物的亲和力、溶解性、药代动力学性质（稳定性）、毒性等，支持多肽类药物候选物的快速筛选。 表：多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较 药物 传统小分子化药 多肽药物 蛋白质药物 相对分子量 一般不高于500 500-10,000 一般高于10,000 稳定性 好 较好 差 生物活性 较低 高 高 特异性 弱 强 强 免疫原性 无 无或低 有 纯度 高 高 较低 成本 低 高 更高 举例 阿司匹林 利拉鲁肽 单克隆抗体 原子个数：21相对分子量：180 原子个数：531 相对分子量：3,751 原子个数：＞25,000相对分子量：~150,000 资料来源：《药学进展》，诺泰生物公司公告，天风证券研究所 对多肽类药物不断寻找、摸索 合成、筛选方法逐渐成熟 众多多肽类药物药物上市 资料来源：凯莱英Asymchem公众号，天风证券研究所 5 探索时期（1960年之前）：1921年第一次成功提取到胰岛素；1922年一位糖尿病患者接受了胰岛素注射并且获得症状改善，开启了多肽药物的首个关键里程碑。随着对多肽类药物的深入研究，多肽类药物开始逐步应用于人体。 快速发展期（1960-2000年）：罗伯特发明的多肽固相合成技术(SPPS)由于其合成方便迅速，成为多肽合成的首选方法，带来了一次革命性的突破。1965年中国科学院上海生物化学研究所合成出了牛胰岛素结晶，这是人类第一次用化学合成的手段得到蛋白质/高分子量多肽。20世纪80年代，重组技术的出现、噬菌体展示技术的创建使得更大分子的多肽类药物生产、从大量文库中筛选具有特定特性的多肽类药物成为可能。 1920 图例 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2022 1996 格拉替雷 1998 依替巴肽 2022 替尔泊肽 1999 加尼瑞克 2017 依特卡肽 2008 罗米司亭 1960年之前探索期 1960-2000年快速发展期 2009 艾卡拉肽 2018 LutetiumLu177 dotatate 2000年之后爆发期 1978 去氨加压素 1978 降钙素 2017 司美格鲁肽 2005 地特胰岛素 2005 艾塞那肽 2014 度拉糖肽 2004 齐考诺肽 2012 利那洛肽 2003 恩夫韦肽 2010 利拉鲁肽 2002 特立帕肽 2021 pegcetacoplan 1950 促肾上腺皮质激素 1985 噬菌体展示技 术技术出现 1963 固相多 肽合成 1954 催产素的合 成 1922 胰岛素首次 临床应用 爆发期（2000年之后）：自2000年以来，天然多肽不断得到丰富，特别是来自毒液的多肽组学和新的化学修饰方法的推动，促进了新型多肽药物的发现。多功能肽、约束肽、偶联肽、口服肽、长效化、递送系统等新兴技术的出现极大地推动了多肽药物领域的繁荣发展，并催生了更加前沿的“多肽新经济产业”。 1965牛胰岛素全合成 1978重组技术出现 重要里程碑人类激素合理设计偶然发现克服肾脏清除展示技术双功能肽天然来源 1980催产素1982重组胰岛素1983环孢菌素1985亮丙瑞林1988奥曲肽 多肽药物：多肽药物功能多样，市场规模稳健增长 多肽药物功能多样：目前临床上主要的药用多肽有四种：（1）激素类多肽及其衍生药物：由于多肽半衰期短且合成成本较高，早期的多肽药物研发主要以作用浓度低的人源激素肽为主，包括胰岛素、催产素、抗利尿激素、生长抑素、 等短肽药物，目前仍在沿用；（2）源自动植物、微生物等的天然多肽产物：典型的天然活性肽主要包含微生物的次级代谢产物，及分离自两栖动物、昆虫毒液的活性多肽，如ICK肽；（3）多肽疫苗：由多肽制成的一种亚单位疫苗，相较于传统的灭活及减毒疫苗，多肽疫苗不仅可以作为感染或非感染性疾病的预防疫苗，还可以用于治疗阿尔兹海默症、恶性肿瘤等疾病；（4）以PDC为主的多肽药物递送系统。 多肽药物市场规模稳健增长：据弗若斯特沙利文数据，全球多肽药物市场市场规模从2016年的568亿美元上升至2020年的628亿美元，年复合增速2.6%。预计2020年至2030年全球多肽药物市场规模的年复合增长率为8.5%，到2030年将达到1418亿美元。中国多肽类药物行业市场规模呈现快速增长趋势，从2016年的63亿美元上升至2020年的85亿美元，年 复合增速达到了8%，远远超过了全球增速，未来市场规模将进一步扩大，预计于2025年达到182亿美元，2021年至2025 年年复合增速为17.04%。 1600 1400 图：2016-2030年全球多肽药物市场规模 1418 1325 12% 350 300 图：2016-2030年中国多肽药物市场规模 328 298 267 238 209 182 156 112131 63 65 73 78 85 97 25% 1200 1000 800 600 400 200 0 568595 607618628674730 795876 1232 1139 1049 960 10% 8% 6% 4% 2% 0% 250 200 150 100 50 0 20% 15% 10% 5% 0% 全球多肽药物市场规模（亿美元）YOY中国多肽药物市场规模（亿美元）YOY 资料来源：维渡纵横公众号，弗罗斯特沙利文，天风证券研究所 资料来源：肽研社公众号，《Trendsinpeptidedrugdiscovery》MarkusMuttenthaler，各公司官网，LijunWei《胰岛素研发状况分析及市场前景展望》，药渡公众号，丁香园用药助手，丁香园内分泌时间公众号，天风证券研究所 7 多肽药物：司美格鲁肽销售额超百亿，未来市场有望持续扩大 截至2023年1月，全球已上市多肽药物约180种。国际上的多肽药物主要分布在7大疾病治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、免疫、心血管疾病等，其中罕见病、肿瘤和糖尿病是拉动多肽药物市场的三驾马车。随着多肽结构修饰与化学改造方法迭代，包括肽链骨架的改造，以及引入脂肪酸、聚乙二醇、蛋白融合等进行修饰优化，叠加新靶点开发、新适应症拓展以及剂型优化，为多肽药物市场空间带来新增量，我们认为未来多肽药物市场空间有望持续扩大。 表：2022年全球销售额top25多肽药物 药物 商品名 公司 适应症 首次批准 2022年销售额（亿美元） 司美格鲁肽 Rybelsus/Ozempic/Wegovy 诺和诺德 糖尿病、肥胖 2018 109.14 度拉糖肽 Trulicity 礼来 糖尿病 2014 74.40 甘精胰岛素 Basaglar/Lantus/Toujeo 礼来、赛诺菲 糖尿病 2000 43.10 门冬胰岛素 Novomix/Fiasp/NovoRapid 诺和诺德 糖尿病 2000 35.52 利拉鲁肽 Victoza/Saxenda 诺和诺德 糖尿病、肥胖 2010 32.50 人胰岛素 Humulin/HumanInsulin 礼来、诺和诺德 糖尿病 1982 21.76 赖脯胰岛素 Humalog 礼来 糖尿病 1996 20.61 德谷胰岛素 Tresiba 诺和诺德 糖尿病 2013 13.22 罗米司亭 Nplate 安进 原发免疫性血小板减少症 2008 13.07 兰瑞肽 Somatuline 益普生 肢端肥大症 2007 12.81 卡非佐米 Kyprolis 安进 多发性骨髓瘤 2012 12.47 奥曲肽 Sandostatin 诺华 肿瘤 1988 12.38 利那洛肽 Linzess/Constella 安斯泰来、艾伯维 便秘型肠易激综合征 2012 10.88 环孢菌素 Restasis/Neoral/Sandimmune 艾伯维、诺华 免疫疾病、器官移植 1983 9.76 戈舍瑞林 Zoladex 阿斯利康 癌症 1989 9.27 亮丙瑞林 Leuplin/Enantone 武田制药 中枢性青春早熟症 1989 8.32 替度鲁肽 Gattex/Revestive 武田制药 短肠综合症 2012 7.40 格拉替雷 Copaxone 梯瓦制药 复发性多发性硬化症 1996 6.91 地特胰岛素 Levemir 诺和诺德 糖尿病 2005 6.47 特立帕肽 Forteo 礼来 骨质疏松症 2002 6.13 曲普瑞林 Decapeptyl 益普生 激素依赖性前列腺癌、子宫内膜异位症 1986 5.57 促皮质素 ActharGel Mallinckrodt（万灵科） 活动性风湿