B细胞自免疾病概述
B细胞自免疾病种类繁多，人群规模庞大。自免患者的B细胞免疫耐受性检查点存在缺陷，无法消除自身反应性B细胞，因此会产生可以识别并攻击自身组织成分的抗体，导致疾病发生。主要的B细胞自免疾病有类风湿关节炎（RA，全球人数约3980万人）、系统性红斑狼疮（SLE，全球人数约780万人）、多发性硬化（MS，全球人数约280万人）、重症肌无力（MG，全球人数约70万人）、系统性硬化（SS）等。
系统性红斑狼疮（SLE）疾病负担与治疗需求
SLE是一种累及多系统、多器官的自身免疫疾病，患者有发热、乏力以及关节肿痛、肾病、狼疮性肺炎等症状，会导致严重的器官损伤、并发症甚至死亡。国内约有100万SLE患者，全球约有780万患者。患者多为20-40岁的育龄期女性，外貌变化及生育功能受损严重影响患者生活，存在极强的治疗意愿和迫切的治愈追求。
SLE无根治疗法，长期无药物缓解难达到。治疗的最终目标是达到疾病缓解，即没有任何疾病活动，最理想的情况是不需要接受免疫抑制剂或激素的维持治疗，也没有血清学检查异常。SLE难以达到长期缓解，10年缓解率仅为0.4%。
SLE治疗现状与未满足需求
在无治愈疗法的情况下，当前常用激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等进行SLE治疗。然而传统药物存在严重副作用，生物制剂联合标准疗法仅用于难治或复发患者，旨在降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。通过创新疗法实现长期缓解乃至治愈仍是SLE治疗领域亟需解决的未满足需求。
B细胞靶向疗法：CAR-T、TCE与MCE
CAR-T疗法
- SLE的免疫学特征是抗核抗体（ANA）的产生，B细胞是致病性抗核抗体的来源，因此靶向B细胞的SLE疗法一直是研发的重要方向。
- CAR-T疗法使用T细胞作为效应细胞，针对一批B细胞自免疾病，CD19 CAR-T有望达到深度清除致病性B细胞的效果，触发免疫“重置”，完全缓解疾病。
- CAR-T治疗自免疾病的长期数据陆续读出，15名自免患者在接受CD19 CAR-T治疗后均实现了长期缓解。
- CAR-T疗法的主要毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统毒性和血液学毒性。
- 目前用于SLE治疗的CAR-T产品较多，进入临床或已经申报IND的产品共有59款。
TCE疗法
- TCE的一端连接靶抗原定位致病细胞，另一端连接T细胞的CD3表位以激活T细胞，从而发挥其杀伤作用。
- TCE在多个自免治疗领域完成概念验证，例如强生的CD3×BCMA双抗teclistamab在一名重症SLE患者中展现出显著疗效。
- TCE在多个领域相较CAR-T具备显著优势，制造端成本更低，可及性更高；应用端具有更明确的PK/PD特征，更便于医生进行后续管理。
- TCE对B细胞的清除不如CAR-T疗法，且安全性是否适合用于长期慢病管理有待验证。
- 全球有近30条在研的自免TCE管线，多数处于临床前，治疗SLE的TCE共有10个进入临床或已申请IND。
髓系细胞疗法（MCE）
- 髓系细胞是人体先天免疫活动的主要细胞成分，巨噬细胞的活化异常以及极化失衡后的表型失调都是SLE以及LN等疾病中的已知致病因素之一。
- MCE通过“结合-激活-杀伤”三部曲，完成髓系细胞对B细胞的杀伤，从而达到SLE治疗的效果。
- IMM0306是宜明昂科自主研发的一款CD47/CD20双抗，可通过双重机制调节免疫反应：通过靶向CD47通路激活巨噬细胞，并清除致病性B细胞。
- IMM0306的CD47靶点相关的毒性较低，临床研究中观察到，IMM0306清除自身反应性B细胞强势。
- 肾脏是SLE最常累及的器官，狼疮肾炎（LN）是引起SLE患者死亡的重要原因。
- DR-0201是赛诺菲与Dren Bio公司合作开发的MCE药物，能够结合组织驻留并运输髓样细胞，通过诱导这些髓系细胞的吞噬作用，实现深度B细胞耗竭。
- LTZ Therapeutics是一家专注于免疫疗法的全球性生物技术公司，致力于肿瘤和自身免疫性疾病的创新疗法，公司率先推出了创新的MCE平台。
B细胞靶向新型疗法对比
CAR-T、TCE以及MCE在自免治疗领域各有优劣。CAR-T细胞可深度清除B细胞但价格昂贵，TCE以及MCE疗法耗竭深度无法与CAR-T相比，但作为蛋白药物，采用标准化抗体制造方法，制备周期更短，成本更低，患者可及性更高。
投资建议
建议关注临床进度领先的公司：宜明昂科（即将读出全球首个髓系细胞疗法治疗SLE的临床数据）、赛诺菲（以19亿美元总金额收购一款Dren Bio公司MCE药物DR-0201，目前正在开展自身免疫性风湿病患者的期篮子试验）、LTZ Therapeutics。
风险提示
临床进度不及预期，竞争格局变化，商业化不及预期。
