小分子创新药黑马，突破不可成药靶点

报告摘要 公司是一家具有全球竞争力的创新型生物制药公司，专注于已验证肿瘤信号通路中难成药靶点的创新药物开发，旨在为未满足临床需求提供全球首创药物。公司已围绕RAS、MYC、p53、I/O等信号通路建立了国际领先的在研管线，以“全球前三”核心项目进度作为海外市场策略。两大核心管线KRAS G12C抑制剂Glecirasib和SHP2抑制剂JAB-3312的临床进度及临床效果均列第一梯队，广谱KRASmulti抑制剂预计2024年申报IND，多款全球首创小分子创新药处于临床或即将IND。我们认为，公司独特的诱导变构药物发现平台可开发靶向难成药靶点的原创药物，免疫刺激性抗体偶联药物（iADC）平台可将PD-1抗体无效的冷肿瘤转变成热肿瘤，解决当下PD-1无响应或者耐药的难题，叠加全球前三的在研管线与商业化提前布局，具备小分子创新药界的黑马潜质，未来发展空间广阔。 投资要点 格来雷塞（JAB-21822）申报上市在即，疗效安全性表现亮眼 格来雷塞（Glecirasib）为不可逆KRAS G12C变构抑制剂，可作为单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤，与SHP2i、EGFRi、PD-1单抗联合用药有望实现更优疗效，克服继发性耐药。目前格来雷塞针对NSCLC的单药注册性临床试验已在国内60多家医院启动，2023年9月完成入组，预计于2024年上半年提交NDA；针对胰腺癌的单药注册性临床已获CDE批准，作为全球首个靶向KRAS G12C治疗PDAC的注册性临床项目已于2023年9月启动，并获得CDE突破性治疗药物认定；针对CRC，Glecirasib与西妥昔单抗联用的关键试验正在与CDE沟通中。Glecirasib单药疗效优异，在疗效可评估的KRAS G12C突变的NSCLC患者中，ORR达42.5%，DCR达95%，PFS为9.6个月；与西妥昔单抗联用治疗晚期CRC疗效显著，安全性良好，ORR达62.8%，DCR达93%，TARE主要为1-2级。公司正在计划与FDA讨论Glecirasib单药治疗PDAC的注册性研究。 JAB-3312全球唯一二代SHP2抑制剂，临床研究进度全球领先 加科思是全球第二家将SHP2抑制剂推向临床的公司，JAB-3312是目前全球唯一的第二代SHP2抑制剂，临床剂量低于第一代分子20倍，获得FDA用于食道癌治疗的孤儿药认定。目前JAB-3312正开展4项联用试验：与Glecirasib联用的I/IIa期临床试验正在中国入组，目前已入组超过100例患者，初步临床数据已于2023年10月在ESMO大会上口头报告；与sotorasib联合用药临床IIa期剂量扩展正在欧洲和美国进行；与奥希替尼、PD-1单抗等药物进行联用，已在特定的肿瘤类型中观察到疗效。 全球首个KRASmulti抑制剂JAB-23400即将申报IND，多条差异化管线进展顺利 JAB-23400能够同时抑制KRAS激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。临床前数据显示其在KRAS G12D、G12V和G13D等突变的体内药效模型中观察到肿瘤消退；与西妥昔单抗联用疗效明显，肿瘤缩小趋势优于单独疗法； 具有非常好的安全性广谱KRASmulti抑制剂JAB-23400将于2024H1提交IND申请。此外，公司还有六款药物进入临床I/II期，分别为BET抑制剂JAB-8263、Aurora A抑制剂JAB-2485、CD73单抗JAB-BX102、PAPR7抑制剂JAB-26766等。 盈利预测与投资评级 我们预计公司2024-2026年收入分别为0.89亿元/6.80亿元/18.93亿元。采用DCF估值方法，我们给予公司2023年合理估值60.92亿港元。 风险提示：行业风险；核心竞争力风险；经营风险；相关测算存在主观假设风险 1.加科思：攻克无成药性靶点，专注肿瘤创新疗法 公司于2015年7月成立，以“必须具有科学基础、未被满足的临床需求、进入临床时有做到全球前三的潜力以及国际市场机会”为核心项目立项的三原则，在已验证的肿瘤信号通路中针对难成药的靶点开发全球首创新药。公司以自有的诱导变构药物发现平台及转化医学平台为基础，开展原创新药研发，主要针对包括KRAS信号通路、MYC信号通路、P53信号通路、RB信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路在内的六大肿瘤信号通路，同时布局国内及海外市场。公司于2020年12月成功登录港交所，在北京、上海、波士顿均设有研发中心，全球员工人数已达300人以上。 图1：加科思发展历史沿革及大事记 1.1.卓越管理层积淀深厚，引领公司行稳致远 核心管理团队经验丰富，多年团队合作默契。公司核心团队成员在创新药领域拥有丰富的研发、管理及商业化经验，引领公司业务向全球纵深拓展。公司首席执行官兼董事长王印祥博士曾于耶鲁大学分子生物物理和生物化学系进行博士后研究，拥有三十余年肿瘤药物研发经历，2003年回国创建贝达药业，二次创业成立加科思。首席医学官、执行副总裁王宜是消化道肿瘤学专家，在肿瘤临床和转化医学有二十多年的研究经验。加入加科思之前，王宜博士是美国圣路易斯华盛顿大学医学中心的肿瘤科医生、消化道肿瘤主任及早期临床实验中心的主任，在六十多个临床试验中担任主要研究者（PI）；临床前研发执行副总裁龙伟在北京大学完成医学免疫学专业的博士后研究，拥有超过15年一线药物研发经历。 图2：公司管理层概况 公司股权结构集中，一众知名投资机构重金布局。公司在2020年公开募股前已经完成五轮融资，吸引礼来亚洲基金、高瓴资本、启明创投等知名风险投资机构。截至2023年6月30日，公司大股东主要包括王印祥、王晓洁、胡云雁等一致行动人（合计持股27.82%）、FangyuanGrowth SPC-PCJ（11.02%）、Center Venture Holding（10.01%）、 高瓴资本（6.84%）等。 图3：加科思的股权结构（截止2023年6月） 1.2.研发团队迅速扩大，创新推动高质量发展 公司所有管线产品仍处于临床试验阶段，尚未形成销售收入及盈利。2023H1公司录得收入40.3百万元，归因于与AbbVie签订以研发、制造及商业化SHP2抑制剂的许可及合作协议所产生的研发成本报销；2023H1归母净亏损为1.66亿元，主要由于公司持续加大临床管线投入力度。公司员工人数从2017年100余人增加至2023H1 300余人，主要研发团队成员具备多年新药研发或临床研究经验。 图4：2020-2023H1公司营业收入（百万元）及同比增速 图5：2020-2023H1公司归母净利润（百万元）及同比增速 持续加大研发投入，现金流稳定充足。公司自成立以来持续加大研发支出，加速推进在研产品临床开发进度，研发费用由2020年1.86亿元提升至2022年4.46亿元，CAGR达54.85%，2023H1研发费用为1.99亿元。公司重视研发管线的知识产权保护，截至2023H1，公司的全球专利或专利申请数量达310项，有效提升公司核心管线竞争力。公司2023年获得多轮融资，2月配售融资1.59亿港元，7月获得亦庄国投1.5亿元资金。 图6：2020-2023H1公司研发费用（百万元）及研发费用率 图7：2020-2023H1公司现金与现金等价物余额（百万元）及同比增速 1.3.重点布局六大肿瘤信号通路及靶点，临床管线具备全球竞争优势 围绕六大肿瘤信号通路布局产品管线，覆盖多种主要癌症类型。公司的管线布局主要针对六大肿瘤信号路，包括KRAS信号通路、MYC信号通路、P53信号通路、RB信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路，覆盖约70-80%的癌症类型。KRAS突变发生于约25%的非小细胞肺癌患者、40%的结直肠癌患者及95%的胰腺癌患者中，包括KRAS G12C、G12D、G12V等突变类型；MYC基因家族包括C-MYC、N-MYC、L-MYC、R-MYC，斯坦福医学院和Sarafan ChEM-H的研究人员发表的《MYC-driven synthesis of Siglec ligands is a glycoimmune checkpoint》研究表明MYC与人类70%以上的癌症有关；P53基因是一种肿瘤抑制基因，50%以上的恶性肿瘤都会出现该基因突变。公司专注于开发针对癌症中无成药性靶点的新药，其中SHP2、KRAS、P53等项目的研发进展均处于全球前三，同时基于六大肿瘤信号通路聚焦新一代的抗体偶联药物，包括ATDC、ISAC和AOC，用靶向药物分子、免疫刺激分子及寡聚核苷酸等新型载荷替代传统的毒素分子，以应对传统药物无法解决的问题。 multi 图8：加科思布局的六大肿瘤信号通路及靶点 临床管线具备全球竞争优势，全球同步开发加速推进。公司以临床需求为导向，已构建起核心项目全球前三的的丰富在研管线，分别靶向KRAS G12C、SHP2、BET、CD73、Aurora A等在肿瘤中广泛存在的突变位点。截至2023年10月，公司已有8个管线项目进入全球临床阶段，并具有全球前三的产品潜力，分别为KRAS G12C抑制剂格来雷塞（适应症：NSCLC、CRC、PDAC等实体瘤；国内临床状态：注册性临床)、SHP2抑制剂JAB-3312（适应症：NSCLC等实体瘤；国内临床状态：IIa期）、BET抑制剂JAB-8263（适应症：实体瘤;国内临床状态：I期）、CD73单抗JAB-BX102（适应症：实体瘤；国内临床状态：I期）、Aurora A抑制剂JAB-2485（适应症：实体瘤；国内临床状态：I期）、GUE抑制剂JAB-24114（适应症：实体瘤，血液系统恶性肿瘤；国内临床状态：IND获批）、LIF单抗JAB-BX300（适应症：实体瘤；国内临床状态：IND获批）、PARP7抑制剂JAB-26766（适应症：实体瘤；国内临床状态：IND获批）。 图9：加科思临床阶段产品管线（截止2023年10月27日） 临床前管线差异化优势明显。截至2023年7月，公司已公开5个临床前管线项目，分别靶向G12D，G12V，G13D等多个KRAS位点，以及P53、CD73、HER等在肿瘤中广泛存在的突变位点，预计将于2023-2025年启动IND，分别为JAB-23400（KRAS mult ，适应症： PDAC、CRC、NSCLC；临床状态：2024年上半年提交IND）、JAB-30300（p53 Y220C，适应症：实体瘤；临床状态：2024年Q1提交IND）、JAB-X1800（CD73-STING iADC，适应症：实体瘤；临床状态：2024-2025年提交IND）、JAB-BX400（HER2-STING iADC，适应症：实体瘤；临床状态：2024-2025年提交IND）以及JAB-22000（KRAS G12D，适应症：PDAC、CRC、NSCLC；临床状态：先导化合物优化）。JAB-23400可针对多种KRAS突变类型，JAB-X1800为新一代STING免疫激动剂偶联的ADC药物，可将冷肿瘤转变为热肿瘤 ， 解决PD-1无效或者耐受的问题 ，极具FIC药物潜力，公司已于2023AACR大会上公布JAB-23400、JAB-2485和JAB-X1800三条管线的临床前研究数据。 表1：加科思临床前阶段产品管线（截止2023年7月19日） 核心产品格来雷塞NDA在即，多个管线研发推进加速。公司2023 H2 至2024H1将有多个催化剂事件：1）核心管线NDA申报：格来雷塞（JAB-21822）针对非小细胞癌症（NSCLC）单药疗法计划于2024H1提交NDA；2）推进2个关键性试验：格来雷塞针对胰腺癌的单药注册性临床已于2023年9月启动；与西妥昔单抗联用治疗结直肠癌的注册性临床将于2023H2获批；3）联合疗法项目POC数据读出：格来雷塞与SHP2抑制剂（JAB-3312）针对非小细胞癌症的联合疗法将于2023Q4进入POC数据读出