眼科、肺癌中展现优势，双抗商业化价值凸显

双特异性抗体临床价值显著 双抗能实现原有药物无法实现的生物学功能，或优于标准治疗的疗效。桥接细胞功能中，双抗已实现在DLBCL、MM等适应症的末线治疗，并在部分实体瘤中体现出优于PD-1/PD-L1抑制剂的潜力；共因子模拟功能中，解决有VIII因子抑制剂的血友病患者治疗；靶向冗余配体的功能中，体现眼科适应症中降低给药频率的优势。未来随着靶点组合推进，双抗或将实现帮助药物跨越血脑屏障等功能，起到更好抑制肿瘤脑转移疗效的功能。 双抗进入加速商业化周期 截至2023年9月，FDA一共批准11个双抗，其中2022/2023年分别批准4/4个双抗，产品商业化集中落地。双抗的难点在于其选择的两个靶点是否有协同，最先批准的双抗贝林妥欧2014年获批上市后，T细胞招募功能被验证，随后7个识别T细胞、识别肿瘤细胞表面抗原的组合上市。除T细胞招募功能外，实体瘤中双靶点信号阻断、靶向冗余配体、共因子模拟的功能均已得到验证并批准上市，预计后续类似功能的产品设计将增多。 双抗的商业化潜力大 已上市的多个双抗具备几十亿美元量级的销售潜力。2022年全年/2023年上半年FDA批准、有销售额披露的双抗销售规模合计为56.68/39.18亿美元，眼科药物Faricimab2022年上市，2023H1销售额过10亿美元，对标老品种阿柏西普2022年销售额过90亿美元；肺癌药物埃万妥展现出EFGR突变非小细胞肺癌中后线治疗以及1L治疗的潜力，而1L标准治疗药物奥希替尼2022年全球销售额过50亿美元，肺癌双抗单品潜力大。 投资建议 双抗替代PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫疗法的基础产品（部分场景）、眼科治疗中替代阿柏西普、肺癌联合靶向药成为1线治疗，一个或多个场景的实现均可大幅拓展双抗市场规模。我们看好医药生物行业前景，给予“强于大市”评级。推荐有双抗商业化的康方生物（9926.HK），眼科双抗布局的信达生物（1801.HK）、肺癌双抗布局的贝达药业（300558.SZ），以及未来2年有较多创新药集中上市的泽璟制药（688266.SH）。 风险提示：临床数据不及预期；商业化不及预期；同靶点竞争加剧的风险；医保谈判不及预期 重点推荐标的简称泽璟制药康方生物信达生物贝达药业 投资聚焦 2022-2023年，抗体偶联药物（ADC）的大额合作授权，使得ADC研发公司受到关注。我们认为，多特异性/多功能药物为药物开发的第四波浪潮，ADC药物定位为强化版的化疗，使得偶联的药物能够定位到肿瘤内或其细胞外区域。双抗同样作为多功能药物的代表，符合第四波药物开发的整体方向。报告关注近2年双抗取得的临床进展和未来的投资机会。 核心逻辑 双抗的多项生物学功能得到验证。双特异性抗体能够识别2个不同的抗原或表位，并调整两个臂的结合比例、结合强度，依据此设计出的桥接细胞（T细胞招募）、配体阻断（顺式）、共因子模拟、靶向冗余配体的功能均得到验证。后续同功能的研发预计增加。 双抗的商业化潜力大。桥接细胞（T细胞招募）功能最早于2014年贝林妥欧上市得到验证，随后7个类似功能的双抗药物上市。海外上市的双抗在包括眼科疾病治疗、肺癌治疗均已展现出临床获益，赛道竞品不乏大单品（阿柏西普超90亿美元，奥希替尼超50亿美元），国内双抗也展现出部分癌种替代PD-1/PD-L1抑制剂的潜力，商业化潜力大。 国内双抗开始进入商业化阶段。2022年卡度尼利上市，2022年成为国产双抗上市元年，上市后12个月销售额累计达到11亿，该产品包括1L宫颈癌、1L胃癌、肝癌辅助治疗均处在III期临床；依沃西在EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌治疗也进入NDA阶段。除康方生物外，康宁杰瑞KN046、信达生物的IBI302也处在III期临床。国内的双抗开始进入商业化阶段。 创新之处 我们将双抗的功能进行分类，并按照类别进行临床方案设计、临床数据进行更新，直观展示在多个功能类别下双抗的临床价值。 1.双抗的临床价值和商业化价值显著 双特异性抗体（bispecificantibody）为具备双重特异性的抗体药物，符合药物开发中多功能药物开发的方向。经过60年的技术积累，双抗设计和制备的技术已经突破；其具备的多个特异性识别的能力，临床和商业化价值显著。 1.1双抗具备多种功能，已上市产品以桥接为主 不同文献总结的双抗的功能归类略有不同，这里我们参考Nature Reviews上《Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline》一文中对双抗的功能进行归类。双特异性抗体的特点是能够识别2个不同的抗原/表位，识别2个表位的功能在同一个抗体上才能发挥功能的双抗称为专性双抗（不能被2个单抗联合使用替代），可实现的功能包括： a桥接细胞（反式）。实际应用开发中，以直接桥接T细胞和肿瘤细胞为主，部分有通过免疫检查点抑制方式，激活T细胞，实现效应细胞和肿瘤细胞的拉近。 b受体抑制（顺式）。能同时抑制肿瘤细胞的2条信号通路。 c受体激活（顺式） d共因子模拟。该方式下双抗拉近酶、底物，使得反应更加充分。 e、f:背包功能/脱离功能，通过设计可以使药物到达/脱离原先无法到达的位置。比如，通过设计使得分子量大的双抗具备跨越血脑屏障的能力，使药物具备更好的应对疾病脑转移的效果。 图表1：专性双抗实现的生物学功能 此外，双抗还可以开发的功能包括（非专性双抗也能实现的功能）： g靶向冗余的配体信号。 h靶向同一靶点的不同表位。 依据以上分类，截至2023年8月底，FDA一共批准了11款双抗产品，其中以功能a-桥接细胞为主。 图表2：2010年以来FDA批准的双抗产品 商业化层面，FDA批准的双抗2022年销售额合计达到56.68亿美元，2023年上半年达到39.18亿美元。其中Hemlibra2023H1同比增长20%，Vabysmo同比增长超过500%，Blincyto同比增长44%。双抗于其他血液瘤、实体瘤的销售金额未公布，我们认为一是由于上市时间短，二是获批的治疗线数靠后，三是部分实体瘤适应症已获批人群窄。 图表3：FDA批准双抗销售额（百万美元） 1.2桥接细胞（招募T细胞）在DLBCL和MM中取得成功 桥接功能，又可以分为T细胞招募，和通过靶向免疫检查点。实现T细胞招募（直接）功能的双抗，具备同时结合T细胞和肿瘤细胞的能力；靶向免疫检查点的双抗，虽不像T cell engager一样直接进行桥接，但通过减少肿瘤细胞的免疫逃逸、激活T细胞，来实现T细胞和肿瘤细胞的桥接。 招募T细胞的策略主要应用在B细胞相关的血液肿瘤中，基于肿瘤细胞表面抗原的表达水平，相对成熟的肿瘤相关抗原为CD20（弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL、滤泡性淋巴瘤FL），和BCMA（多发性骨髓瘤MM）。此外，CD123、CD33、CD38也有较多的在研。 图表4：CD20和BCMA为血液瘤中开发的主要靶点选择 DLBCL：3线治疗取得成功，向1线进行拓展 罗氏在淋巴瘤产品布局上有协同。已上市的用于淋巴瘤治疗的ADC药物polivy为罗氏产品，双抗结构的淋巴瘤药物中，罗氏分别于2022年12月获批Lunsumio、于2023年6月获批Columvi。淋巴瘤新发患者中，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）为B细胞淋巴瘤的主要亚型，分别占B细胞淋巴瘤的45%、20%。Lunsumi、Columvi的首个适应症分别是FL、DLBCL，覆盖了非霍奇金淋巴瘤的主要类型。 图表5：DLBCL和FL为B细胞非霍奇金淋巴瘤的主要亚型 DLBCL的标准治疗中，一线治疗以R-CHOP为主；二线治疗采取策略包括细胞治疗、自体造血干细胞移植等方式；在DLBCL的3线治疗中，各种新的疗法，已经取代化疗的地位。这些新的疗法包括双抗、CD19-CART、非T细胞介导的疗法。双抗已经在DLBCL的3线疗法中取得成功。 图表6：DLBCL的标准治疗 在DLBCL中，双抗相比CAR-T，具备的优势为：1）现货型商品，无需根据个体差异制备，而CAR-T疗法需要提取个体的T细胞进行数周的制备，患者等待过程中，疾病或将出现恶化。2）双抗的3级以上CRS发生率，以及神经相关毒性一般低于CAR-T疗法。疗效方面，Columvi的ORR达到56%，CR43%、PR17%，DOR达到18.4个月，和CAR-T可比。 图表7：弥漫大B细胞淋巴瘤后线治疗药物的疗效比较 罗氏有2个CD20XCD3的双抗品种。新上市的产品Columvi采用2+1的结构设计（2个结合CD20的区域，和1个结合CD3的区域），Lunsumio采取的是1+1的结构设计。通过该结构设计，体外试验中，新的结构在肿瘤裂解能力上是1+1产品设计的40倍。申报思路上，2个品种均从各自适应症的后线（3线及以上）向前线（2线或1线）进行拓展。参考非霍奇金淋巴瘤1线治疗药物利妥昔单抗历史70亿美元以上的峰值销售额，以及获批2线DLBCL的Yescarta2023年上半年销售额达到7.39亿美元，若能向海外市场的早线治疗延伸，双抗的产品潜力大。 图表8：罗氏两个CD20xCD3双抗的拓展思路 多发性骨髓瘤 桥接细胞功能的另一大适用疾病为多发性骨髓瘤（MM）。多发性骨髓瘤是全球第二大的血液瘤疾病，仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤。根据弗若斯特沙利文的数据，全球MM发病人数2019年达到为44.1万人，预计2024/2030年分别增至52.69万人/66.34万人。 图表9：多发性骨髓瘤患病人数（千人） 图表10：复发/难治多发性骨髓瘤患病人数（千人） 多发性骨髓瘤的一线治疗，对于能接ASCT（自体造血干细胞移植）的患者，诱导治疗后再ASCT治疗；不适合接受ASCT的患者，建议继续使用诱导治疗至最大疗效。可以使用的产品包括蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米）、免疫调节剂（泊马度胺、来那度胺）、CD38单抗（达雷妥尤）。复发后选择原先未使用过的多药联合方案。 图表11：复发难治的多发性骨髓瘤治疗方案选择 对于以上疗法的均无效的患者，双抗和CAR-T是可选疗法。现有FDA批准的产品有2个CAR-T和3个双抗，批准的适应症都是≥4线治疗的复发/难治的多发性骨髓瘤。可以看到，双抗、CAR-T给R/R多发性骨髓瘤末线治疗提供了新选择。 图表12：多发性骨髓瘤后线疗法已批准产品疗效对比 在靶向BCMA的双抗和CAR-T中，BCMA CAR-T药物Carvykti的ORR、PFS、OS相对领先；三个药物Abecma（ORR73%）、Carvykti（ORR98%）、Tecvayli(ORR63%)代表了在多发性骨髓瘤疗法里新药的基准，之所以批准多个药物我们预计是在一个药物耐药后会有更多的选择，比如在一项Elrexfio(elranatamab，双抗)的研究中，对于已经接受BCMACAR-T疗法的患者，该药能够达到53%的ORR和10个月的PFS。在非BCMA的选择中，Talvey选择GPRC5D作为肿瘤的靶标，ORR相比BCMA的双抗有所提升。 在多发性骨髓瘤的治疗中，双抗的优点体现为：1）双抗的毒性相比CAR-T较低，主要原因是双抗给药有一个给药从低剂量到高剂量的过程；2）同时属于现货型商品，患者接受治疗无需等待。 图表13：多发性骨髓瘤中双抗和CAR-T的安全性比较 1.3桥接细胞（靶向免疫检查点）：外企布局相对少 通过免疫检查点阻断的方式，双抗没有直接桥接细胞，但是该方式下双抗激活了T细胞，降低了肿瘤细胞的免疫逃逸，故而归类在该类别下。该策略下的双抗尚无产品获得FDA批准。截至9月1日，彭博数据显示海外开展的172个双抗临床项目中，21个为靶向免疫检查点策略。进展最快的为阿斯利康德AZD2936，选择组合为TIGIT和PD-1。 图表14：海外靶向免疫检查点的双抗临床进展 阿斯利康的AZD2936在2023ASCO会议上公布了其I/II期的在不可切除的晚期（III期或I