2023年中国EPC细胞药物行业概览

研究目的&摘要 研究目的 摘要 本报告为2023年中国EPC细胞药物行业概览，将梳理当前EPC细胞药物行业的应用情况、临床进展、产业链、发展环境、发展挑战与机遇、竞争格局和标杆企业。 随着中国心脏病、脑血管病等疾病患病率和死亡率的升高，整体市场空间不断增加，尤其对于AIS等病症患者而言，当前临床上缺乏能同时兼顾血管和神经修复保护的药物，社会面对具有更优疗效药物的需求日益攀升；目前已进入临床研究阶段的针对AIS的细胞疗法有MSC、NSC和EPC三类，由于其作用机制不同，这三类疗法在治疗窗口等方面存在差异和优劣势；根据作用机理和现有的临床前研究，EPC较MSC具有更优的疗效；相比治疗AIS的传统静脉溶栓、机械取栓和药物疗法，EPC药物给药时间窗更长，可通过促进血管和神经的新生修复有效降低致残致死率及复发率，随着ALF201临床试验的顺利开展，未来EPC药物的优势将进一步显现 研究区域范围：中国地区 研究周期：2023年 EPC是血管内皮细胞的前体细胞，源于外周血、脐血或是骨髓组织，当前EPC的制备方法主要有外周血或骨髓提取分离和iPSC定向诱导分化，其中iPSC来源的EPC批次间特性稳定，药物质量更可控，可实现规模化生产；在特性和临床应用方面，EPC可促进血管和神经的新生和损伤修复，临床应用前景广阔，目前的临床研究主要集中于血管再生和心脑血管疾病的治疗，尤其在缺血性疾病的研究治疗领域拥有巨大的潜力 研究对象：EPC细胞药物行业 此研究将会回答的关键问题： ①中国心脑血管疾病现状及治疗方式探讨 目前中国在EPC细胞药物的临床研究主要集中在缺血性疾病尤其是AIS领域，但暂无已上市相关药物，海外目前也暂无针对同类适应症的临床在研EPC药物，仅有呈诺医学的ALF201注射液（iEPCs）获批临床进入I期阶段，为全球首个iPSC来源的异体EPC细胞药物，呈诺医学以iPSC技术赋能使其在国际上具有更强大的商业前景、出海潜力和先发优势 ②中国EPC细胞药物行业市场现状 ③中国EPC细胞药物行业的产业链构成 ④中国EPC细胞药物行业的发展环境及挑战 ⑤中国EPC细胞药物行业的标杆企业 名词解释TERMS BDNF：Brain-derived Neurotrophic Factor，脑源性神经营养因子，一种具有神经营养作用的蛋白质CDMO：合同研发生产组织(Contract Development and Manufacturing Organization) CMC：Chemical Manufacturing and Control，包括生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究等，即药学研究部分eNOS:一种磷酸化蛋白质，为内皮型NO合酶 EPCs：Endothelial Progenitor Cells，血管内皮细胞的前体细胞，亦称为成血管细胞，在生理或病理因素刺激下,可从骨髓动员到外周血参与损伤血管的修复 GMP：Good Manufacturing Practice，药品生产质量管理规范，即国家食药监局制定的对国内药品行业的药品生产相关标准及条例，要求药品生产企业应具备良好的生产设备、合理的生产过程、完善的质量管理、严格的检测系统等 IPAH：Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension，特发性肺动脉高压MSC：Mesenchymal Stem Cell，间充质干细胞 mTORC1：一种对营养物和生长因子敏感的激酶，是自噬的主要阻遏器，在营养物质充分时能够被激活，进而促进一系列合成代谢相关途径的活化，使细胞开始合成蛋白质、脂质和核苷酸等，并可抑制自噬作用，促进营养物质的储存 NGF：Nerve Growth Factor，神经生长因子 NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表，用来评判病人患脑梗死以后的神经缺损程度 NSC：Neural Stem Cell，神经干细胞是指存在于神经系统中，具有分化为神经神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能，从而能够产生大量脑细胞组织，并能进行自我更新，并足以提供大量脑组织细胞的细胞群 PDGF：Platelet-derived Growth Factor，血小板源性生长因子是一种可刺激结缔组织增生的常见肽类调节因子，由骨髓巨噬细胞合成，贮存于血小板Q颗粒中 RPE：Retinal Pigment Epithelium，视网膜色素上皮细胞 Chapter 1 中国心脑血管疾病现状及治疗方式探讨 心脑血管疾病的现状及痛点AIS的处置及时间窗AIS的细胞疗法 EPC药物治疗AIS的能力 EPC细胞药物疗法与传统AIS治疗方式对比 定义 2021年中国主要疾病死因构成 中国脑血管病和心脏病粗死亡率，2017-2021年 脑卒中是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组急性脑血管疾病，是中国成年人残疾的主要原因之一，具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点 单位：[%] 单位：[1/10万] 1.05% 165.37 24.61% 155.86 发病数：2019年中国脑卒中患者达1,242万，2020年中国卒中患病人群估算为1,788万人；缺血性脑卒中的发病率占脑卒中的77.8% 21.70% 0.21% 148.51 146.34 141.61 2.39% 140.02 3.74% 135.18 129.41 128.88 疾病风险：，在每年新发患者中，70%-80%留有后遗症，重度致残率占40%以上，一年后致死/致残率为33.4%-33.8%,1年复发率8.2%，5年复发率41% 21.71% 25.64% 126.58 特点 恶性肿瘤 内分泌,营养和代谢疾病脑血管病 患者特点：年轻化趋势明显，2019年中国脑卒中发病年龄中位数为60岁，比欧美等发达国家年轻10余岁，对中国经济社会发展影响巨大治疗难点：目前静脉溶栓是血管再通的首选方法，治疗时间窗有限，其他疗法还伴随出血、神经功能受损等风险，中国在发病3小时内能达到急诊的AIS患者只有21.5%，仅有2.4%的患者进行了溶栓治疗 心脏病 2017 2018 2019 2020 2021 消化系统疾病 血液,造血器官及免疫疾病泌尿生殖系统疾病其他疾病 脑血管病 心脏病 就当前EPC细胞药物研发进展的来看，临床研究的适应症以缺血性疾病为主，主要涉及急性缺血性脑卒中、严重下肢缺血、动脉粥样硬化、肺动脉高压、冠心病等多病种，其中，中国EPC细胞药物的临床研究在急性缺血性脑卒中和远端下肢缺血领域已取得突破性进展 2021年中国城市部分疾病粗死亡率及主要疾病死因构成数据显示，心脑血管病已成为中国居民死亡率第一位的疾病，且粗死亡率呈现逐年上升的态势；近年来中国城市脑血管病占死因构成的21.71%，心脏病的占比达25.64%，由于庞大的人口基数及疾病年轻化趋势日益明显，中国缺血性疾病领域的潜在市场空间不断增长，2020年中国卒中患病人群估算为1,788万人，由于缺血性脑卒中具有高发病率、高致死致残率、高复发率的特点，患者对于延长治疗时间窗、提高相关疾病治疗效率的需求日益增加，是国内细胞治疗市场除肿瘤外的主要竞争赛道 在中国乃至世界范围内，心脏病和脑血管病均属于高发疾病，庞大的患者基数决定了EPC细胞药物具有庞大的潜在总可及市场，且随着心脏病和脑血管疾病患病率和死亡率的升高，整体市场需求将持续升高；根据目前的临床研究成果，EPC细胞药物可同时作用于血管和神经，帮助受损血管、神经及髓鞘的修复，促进血管和神经的再生、较低大脑炎症，在心脑血管病治疗领域具有显著优势，为更多心脏病和脑血管疾病患者提供更优的治疗方式，尤其对于AIS等急性期发作大概率致残致死的病症患者而言，当前临床上缺乏能同时兼顾血管和神经修复保护的药物，未来EPC药物获批上市进入规模化商业生产后或将成为理想的首选药物 AIS的处置及时间窗 AIS的治疗路径主要包括改善脑血液循环、他汀及神经保护等，多存在时间窗较短、出血风险、神经功能受损等治疗限制和风险，AIS治疗领域急需可延长治疗时间窗、疗效更优、患者可及性更高的创新药物 AIS的处置方法及时间窗 急性缺血性脑卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS），又称脑梗死，是由于脑动脉的闭塞导致的脑组织的梗死，伴随着神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的损伤 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，阿替普酶） 药物 尿激酶 有缺血性脑卒中导致的神经功能缺损症状年龄18-80岁 意识清楚或嗜睡 有缺血性脑卒中导致的神经功能缺损症状 缺血性脑卒中导致的神经功能缺损年龄≥18岁 目前对于AIS的治疗路径主要包括改善脑血液循环（静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法）、他汀及神经保护等，溶栓和机械取栓是再灌注治疗的有效手段，根据《中国脑卒中防治指导规范（2021年版）》，遵循静脉阿替普酶溶栓优先原则，静脉溶栓是血管再通的首选方法，但该疗法的治疗时间窗有限，仅有极少数的患者能从该治疗中受益，错过最佳溶栓治疗时间则有更大几率残留不同程度的功能障碍； 适应症 年龄≥18岁 脑 Ct 无明显早期脑梗死低密度改变＜6小时 症状出现时间 ＜3小时 3-4.5小时 血管介入治疗主要包括血管内机械取栓、动脉溶栓、血管成形术； 其中，血管内机械取栓是近年急性缺血性脑卒中治疗最重要的进展，可显著改善急性大动脉闭塞导致的缺血性脑卒中患者的预后，治疗时间窗为发病后24小时内，是目前一线的血管内治疗应用方法；血管成形术（急诊颈动脉内膜切除术/颈动脉支架置入术）有助于改善脑血流灌注，但临床安全性与有效性尚不明确 同时，当前已实现临床转化的神经保护药物需结合静脉溶栓或机械取栓才能发挥作用 抗血小板：包括阿司匹林、奥扎格雷，研究表明脑卒中后48小时内口服阿司匹林能显著降低随访期末的死亡或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险 开发具有多重功能的AIS创新药近年来成为该领域的热点和新趋势，如呈诺医学的iPSC来源的EPC细胞药物ALF201，可兼顾血管与神经修复和保护、并能实现规模化生产，以及先声药业的依达拉奉右莰醇，将神经保护和功能恢复相结合，这两款药物目前均已进入临床试验阶段，或将为中国心脑血管疾病疗法的发展带来新的突破 抗凝：包括肝素、阿加曲班，不能降低随访期末病死率，可降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但伴随轻度症状性颅内出血风险 降纤：包括降纤酶、巴曲酶，可显著降低血浆纤维蛋白原，并有轻度溶栓和抑制血栓形成的作用他汀类：可改善急性缺血性脑卒中患者预后 神经保护药物：包括依达拉奉等，能改善急性脑梗死的功能结局且安全，但疗效还有待进一步证实 AIS的细胞疗法 目前已进入临床研究阶段的针对AIS的细胞疗法有MSC、NSC和EPC三类，由于其作用机制不同，这三类疗法在治疗窗口等方面存在差异和优劣势；根据作用机理和现有的临床前研究表明，EPC较MSC具有更优的疗效 AIS的三类细胞疗法及对比 细胞疗法 治疗窗口 作用机制 优/劣势 EPC治疗AIS的机制依据 自身具有内皮修复能力、成血管能力、神经营养因子分泌能力、抑制炎症能力等，有助于恢复血管完整性和血管重构，同时保护神经，有效避免偏瘫等后遗症发生 归巢作用 较传统疗法而言，显著延长给药时间窗，通过促进血管和神经新生的修复有效降低致残致死率及复发率 动员 急性缺血性脑卒中发病早期（急性期）的患者 骨髓微环境 内皮祖细胞（EPC） 红细胞 中性粒细胞 内皮细胞（外周循环）氧化应激 内皮祖细胞 葡萄糖毒性脂肪毒性 嗜碱性粒细胞 造血干细胞 髓系祖细胞 自身具有可分化形成新的神经功能细胞的能力，通过脑内注射神经祖细胞，利用NPCs的旁分泌和动员内源性NPCs的作用，替代死