阿尔茨海默病（AD）诊断与治疗行业报告

投资逻辑 生物医药创新不断，海外重磅大单品撬开行业新空间。海外GLP-1、AD大单品突破不断，催化行业研发与增长空间预 期。随着礼来公司用于治疗阿尔茨海默病的创新药多纳单抗（Donanemab）分别于2023年7月8日和10月31日向美国食药监局（FDA）和中国药监局（NMPA）提交新药上市申请并获得受理，阿尔茨海默病这一全球患者持续增长而疾病机制与有效药物迟迟难解的领域又重燃希望。 阿尔茨海默病（AD）新药突破增多，催动细分赛道新药突破预期。（1）AD市场空间巨大。这是老年期痴呆最常见的一 种类型，60-70%的痴呆病例源于此；该疾病，以进行性发展的神经系统病变为特征，是导致老年人失能的重要原因。根据联合国卫生组织（WHO）统计，目前，全球有超过5500万人患有痴呆症，其中60%以上生活在低收入和中等收入国家；每年新增病例近1000万例。（2）虽然市场大、需求刚性，但AD作用机制与药物开发却始终处于泥沼中前行。礼来公司靶向Aβ蛋白的多纳单抗（Donanemab），其TRAILBLAZER-ALZ2三期数据优异，近一半（47%）受试者（安慰剂组仅29%）在1年时没有出现临床进展（定义为CDR-SB没有下降），三期临床达到了主要终点和所有测量认知和功能下降的次要终点。与安慰剂组相比，Donanemab治疗使临床衰退减缓了35%，日常生活活动能力下降幅度减少了40%。（3）全球AD临床项目有数百项，靶向Aβ蛋白、小分子抑制剂、中药等都有在研。礼来Donanemab也已在中国海南开展临床。一旦这款里程碑式突破的AD单抗创新药获批上市，很可发生像抗体偶联药物（ADC）领域创新突破带来的重大改变，而AD患者的基数更加巨大；或将撬动下一个更大的市场空间。 难症重地，诊断先行，疾病认识进步与新药突破，将推动相关诊断赛道提速增长。目前AD主要诊断方法为联合诊断。 对于有疑似痴呆的患者，首先进行认知功能评估，并且进行常规的CT和MRI等影像学检查。目前用于辅助AD诊断的生物标志物主要分为影像标志物和体液标志物。截至23年11月8日，国内有两款AD影像学检查相关产品获批,分别为先通医药欧韦宁氟[18F]贝他苯注射液，及北陆药业磁共振成像辅助AI软件——医未脑医生。脑脊液检查CSF标记物有较高的诊断准确性，如临床前期或MCI阶段。《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》认为致病基因突变(APP、PSEN1或PSEN2)有助于识别早发型、家族性AD(1A)。此外2023年7月底，国际临床医生和研究人员委员会在7月16日发布了新修订的阿尔茨海默病诊断指南草案其中包括在临床设置中使用基于血液生物标志物检测的建议。目前中国AD诊断赛道参与厂商数量较少，主要集中在新兴技术研究方向，诊断有望伴随药物放量迎来销售机会。 投资建议 随着礼来靶向Aβ蛋白的Donanemab提交上市申请，国内诸多Ad领域生物药与化药方面相关的药企都值得关注。特 别是与礼来同类靶点以及研发进展更临床后期的企业。我们特别关注恒瑞医药处于1b临床的的Aβ单抗，先声药业的海外已进入2b而国内已获批临床的QPCT小分子，通化金马已经完成3期临床的琥珀八氢氨吖啶小分子等。 目前中国AD诊断赛道参与厂商数量较少，用于辅助AD诊断的生物标志物主要分为影像标志物和体液标志物，体外诊断主要集中在新兴技术研究方向，随着检测手段和用药越来越明晰，诊断有望伴随药物放量迎来销售机会。 建议关注：恒瑞医药、先声药业、通化金马、东诚药业、诺唯赞。 风险提示 市场竞争加剧风险、产能不足影响市场扩张风险、行业政策风险、产品价格下降风险等。 内容目录 AD创新药，撬动医药空间的下一重磅利器4 AD领域，机制不清、市场巨大而现有药物疗效甚微，可能迎来突破4 全球巨头前赴后继，从百健、卫材、到礼来，Donanemab可能成为里程碑式爆款9 后续研发热浪渐起，中国药企倍出，恒瑞、先声、通化金马等值得关注12 AD新药破局，将推动诊断赛道快速增长14 AD病程可达12年，早诊断及治疗助于延缓疾病进展14 生物标志物诊断体系优化，推动AD诊断方式不断更新15 国内相关标的产品布局丰富17 投资建议19 风险提示19 图表目录 图表1：阿尔茨海默病及礼来研发的重要里程碑事件5 图表2：淀粉样蛋白假说的AD致病机制6 图表3：胆碱能假说AD致病机制7 图表4：载脂蛋白（ApoE）与Aβ蛋白交互在AD中的作用8 图表5：近12年中国阿尔茨海默病用药市场格局与趋势-百万元9 图表6：Aduhelm具有显著降低淀粉样蛋白斑块的作用9 图表7：Leqembi显著减缓AD患者认知及功能下降10 图表8：Leqembi对于次要终点也观察到显著治疗效果10 图表9：Leqembi2023财年收入有望达到100亿日元11 图表10：N3pG-Aβ在AD进程中的形成过程11 图表11：N3pG-Aβ是治疗AD理想的靶点11 图表12：Donanemab减缓iADRS下降22%（合并组）12 图表13：Donanemab减缓iADRS下降35%（中低Tau组）12 图表14：中国药企在AD领域临床项目2项及以上的公司或机构13 图表15：阿尔茨海默症的疾病进程与生物标志物变化15 图表16：AD检测产业链拆解15 图表17：中国AD诊断市场规模有望逐步扩大16 图表18：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)脑影像检查推荐意见16 图表19：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)脑脊液检查推荐意见16 图表20：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)基因测序推荐意见17 图表21：基于血液生物标志物的AD风险判定路径17 图表22：AD血液检测的预期贡献17 图表23：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)血液检查推荐意见17 图表24：AD影像学检查相关产品获批情况梳理18 图表25：AD临床诊断技术对比18 图表26：国内上市企业AD体液标志物检查相关产品布局情况梳理18 AD创新药，撬动医药空间的下一重磅利器 AD领域，机制不清、市场巨大而现有药物疗效甚微，可能迎来突破 近日，随着礼来公司用于治疗阿尔茨海默病的创新药多纳单抗（Donanemab）分别于2023 年7月8日和10月31日向美国食药监局（FDA）和中国药监局（NMPA）提交新药上市申请并获得受理，阿尔茨海默病这一全球患者持续增长而疾病机制与有效药物迟迟难解的领域又重燃希望。可能，正如美东时间11月6日，据Marketwatch等媒体报道的礼来首席科学管DanielSkovronsky博士所说，阿尔茨海默病治疗的重大突破即将到来。 阿尔茨海默病（AlzheimerDisease）：机制不清、缺乏突破性疗法而市场巨大的医学高峰。AD是老年期痴呆最常见的一种类型，60-70%的痴呆病例源于此；该疾病，以进行性发展的神经系统病变为特征，是导致老年人失能的重要原因。根据联合国卫生组织（WHO）统计，目前，全球有超过5500万人患有痴呆症，其中60%以上生活在低收入和中等收入国家；每年新增病例近1000万例。痴呆症目前是全球第七大死亡原因，也是导致全球老年人残疾和依赖的主要原因之一。 市场潜力巨大，中国更甚。近40年来，随着我国人口老龄化趋势加快以及主要心血管疾病及相关因素流行趋势增加等多种因素影响，AD患者呈逐年递增的趋势。根据中国阿尔茨海默病一级预防指南，我国65岁以上人群中痴呆的患病率为5.6%，结合多项调查表面AD约占痴呆的60%，因此估计我国65岁以上人群中AD患病率约在3%到4%至今。据预测，2020年我国AD患者约900万，2050年将达到2100万。 虽然市场大、需求刚性，但AD作用机制与药物开发却始终处于泥沼中前行。礼来公司作为这一领域的先行者之一，在其官网，对AD疾病发现与药物开发的历史做了阐述。 图表1：阿尔茨海默病及礼来研发的重要里程碑事件 来源：公司官网，国金证券研究所注：黑色点为阿尔茨海默病历史发现里程碑，红色点为礼来公司进展里程碑 早在1906年，德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默(AloisAlzheimer)就公布了其发现的第一例阿尔茨海默病患者，该病以他的名字命名。但人们只知道AD是一种导致大脑细胞退化的疾病，其特点是思维能力和个人日常活动独立性下降。AD被认为是一种多因素疾病：作为AD的病因，主要有2种假说：胆碱能假说和淀粉样蛋白假说。此外，年龄增长、遗传因素、头部受伤、血管疾病、感染和环境因素等多种危险 因素也在该疾病中发挥作用。 淀粉样蛋白假说认为，AD是脑部神经炎斑块和神经原纤维缠结，是由于β淀粉样蛋白肽（Aβ）在受影响最严重的大脑区域、内侧颞叶和新皮质结构中积聚的结果。 图表2：淀粉样蛋白假说的AD致病机制 来源：NCBI，国金证券研究所 胆碱能假说认为，AD是胆碱能退化所致。在20世纪70年代，据报道新皮质和突触前胆碱能缺陷与胆碱乙酰转移酶(ChAT)有关，该酶负责乙酰胆碱(ACh)的合成。由于ACh在认知功能中的重要作用，提出了AD的胆碱能假说。ACh在胆碱能神经元的细胞质中由胆碱和乙酰辅酶A通过ChAT酶合成，并通过囊泡乙酰胆碱转运蛋白(VAChT)转运至突触小泡。在大脑中，乙酰胆碱参与多种生理过程，如记忆、注意力、感觉信息、学习和其他关键功能。人们发现AD中发生了胆碱能神经元的退化，并导致认知功能的改变和记忆丧失。β-淀粉样蛋白被认为影响胆碱能神经传递并导致胆碱摄取减少和乙酰胆碱释放。研究表明，胆碱 能突触损失和淀粉样原纤维形成与Aβ寡聚物的神经毒性以及AChE和Aβ肽 之间的相互作用有关。其他因素也会导致AD的进展，例如位于突触前胆碱能末端的烟碱和毒蕈碱(M2)Ach受体的减少，以及兴奋性氨基酸(EAA)神经传递的缺陷，其中谷氨酸浓度和D-天冬氨酸的摄取AD大脑的许多皮质区域显着减少。除此之外，还使用胆碱能受体拮抗剂（例如东莨菪碱），发现东莨菪碱会诱发健忘症。这种效应可以通过使用激活乙酰胆碱形成的化合物来逆转。 图表3：胆碱能假说AD致病机制 来源：NCBI，国金证券研究所 此外，还有一些其他的AD致病假说。其中，载脂蛋白（ApoE）就是一种比较重要的指标。它是一种在肝脏、大脑星形胶质细胞和一些小胶质细胞中高表达的糖蛋白，作为胆固醇等脂蛋白颗粒的受体介导的内吞配体，对于髓磷脂的产生和正常的大脑功能至关重要。位于19号染色体上的ApoE基因由于单核苷酸多态性(SNP)导致编码序列发生变化，因此具有三种同工型：ApoE2、ApoE3和 ApoE4。与分别与较低风险和保护作用相关的ApoEε2和ApoEε3等位基因相比，ApoEε4等位基因是EOAD和LOAD的强大风险因素。ApoEε4在作为老年斑的Aβ沉积中发挥重要作用，并导致脑淀粉样血管病(CAA)，CAA被称为AD的标志物。ApoEε4还被证明与大脑血管损伤有关，从而导致AD发病机制。 图表4：载脂蛋白（ApoE）与Aβ蛋白交互在AD中的作用 来源：NatureReviews，国金证券研究所 全球常规用于治疗阿尔茨海默病认知症状药物有，四种乙酰胆碱酯酶抑制剂（他克林、卡巴拉汀、加兰他敏和多奈哌齐）和美金刚（一种NMDA受体拮抗剂）。乙酰胆碱酯酶抑制剂适用于患有轻度至重度阿尔茨海默病的患者，而美金刚适用于患有中度或重度阿尔茨海默病的患者。之前，批准治疗AD的药物只有两类，包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂，它们只能有效治疗AD症状，但不能治愈或预防AD。直到2021年和2023年，FDA才陆续批准了两款AD创新药，但也只能减缓AD进展也不能预防。直到此次礼来的Donanemab于2023年中公布的三期临床数据，可以显著延缓早期AD患者认知功能下降。这才重新点燃市场与研发企业的极大关注与投入。 多奈哌齐，是由日本卫材原研，1996年11月FDA首次获批上市，多奈哌齐对轻度、中度和重度阿尔茨海默型痴呆症（AD）均有效，目前国内已上市的