我国未来生物医药产业发展的思考

对我国未来生物医药产业发展 的思考 魏于全 四川大学华西医院肿瘤中心 生物治疗全国重点实验室 加强生物医药产业的创新能力与创新体系建设 重点发展生物技术药物、化学药新品种、现代中药、先进医疗器械、新型药用辅料包装材料与制药设备等 2.积极推进实现国产化替代，减少生物医药行业的“卡脖子”环节 3.传统制药公司、生物技术公司等为创新主体，以高校和科研院所为技术支撑 4.政府创新基金、风险投资公司、私人资本等投入，加速高端人才的聚集 CRO和中介机构为创新载体，并与高水平临床研究机构合作等 6创新监管政策环境，监管科学如何跟上生物医药创新步 改革市场准入环节，医保谈判、集中采购、医保报销等加强知识产权保护，抢占世界生物医药行业的制高点加强国际合作，融入全球生物医药创新体系 生物技术药物 生物技术药物是指采用DNA重组技术或其它创新生物技术生产的治疗药物 抗体药物 >疫苗 细胞因子与重组蛋白药物 基因治疗 核酸类：反义核酸、RNA干扰等 >其它 生物治疗 免疫治疗：包括抗体、免疫细胞、细胞因子与疫苗等治 疗（Immunotherapy，includingvaccine,immunecellTherapy,cytokine,monoclonalantibodies). 基因治疗（GeneTherapy） 干细胞与组织工程等（StemCellTherapyand TissueEngineering) 其它：如纤溶酶原激活剂、重组血浆因子、生长因子、 融合蛋白等。 多组学与生物药物研发和应用 Multi-omicVariation基因组特异突变筛选 靶点 表观组异常调控药物 转录组异常转录表达 新用 Epigenome蛋白组异常翻译老药 Healthy代谢组异常代谢 ranscriptome 表型组特异表型个体 Proteome微生物组 微生物变异化用 药标 MetabolomeDisease记物 基因组学、蛋白组学以及生物信息学为疫苗研发带来新机遇 细菌与病毒等病原基因组 序列开发疫苗高通量二代测序技术，采用全外显子测序分析肿瘤细胞 的突变位点Miningthemutanome! NatureGeneties|VOL51JUNE2019|923 www.nature.com/naturegenetics 候选的突变多肽应用于肿痛病人的个体 化治疗 免疫细胞治疗 CAR-T细胞治疗 肿瘤蛋自或多肽疫苗 PersonalizedImmunotherapy “结构生物学指导疫苗设计”，将为新型疫苗的设计带来新的突破 辉瑞、GSK相继通过FDA委员会评审， 最终结果将于5月揭晓 Strwctaral Aprefusion-stabilizedRSVFsubunitvaccineelicitsBcellresponseswithgreaterbreadthandpotencythanapostfusionFvaccine rearrangemenr OTRSVF mediateviras-cellenrry LaurenA,Chang'+t,EmilyPhung*+5,MidhelleC.Crank'll,KaitynM,Morabito',TonyaVllafana', Ps,MarkT.Esser,BobC.Lin',GraceLChen'** Barney5.Geaham'-,TracyJ.Ruckwardt SciencetranslMed,2022,Dec.设计RSV疫苗 StructureofRSVFusionGlycoproteinTrimerBoundtoaPrefusion-SpecificNeutralizingAntibody pingtane. hergZheng"in2hun,'singshaoXin, PeterD.Kaong,"BameyS.Grahur Science,2013,340:1113-1117 三价重组蛋白新冠疫苗（XBB.1.5+BA.5+Deltamutanttrimer） RBD RBD HRHR HR Delta-RBD HRHR HRHRHR 2- RBD已完成 BAL4/5-RBDTIR XBB.1.5-RBD HeC,etal.,NatureCommunications,2022Delta-RBD BA.4/5-RBD三价苗 图 设计抗原三聚体模式 HR1和HR2能够自发形成六绿能锁结构 + TIR 以HR作为三紧化标签能等避免引入任何非新冠XBB.1.5-RBD 的氨基酸序列 合成生物学是21世纪生物学的新兴学科，代表了生物系统设计的新趋势 同样也是疫苗设计的新方向 Syntheticbiology speedsvaccine SyntheticGenerationofInfluenzaVaccineViruses forRapidResponsetoPandemics developmentTimothyB,Stockwell,"MikkelA.Algire,"NinaAlperovich,"MarioBarro,"DavidM.,Brown," Nature,28September2020HAandNAFull-length HAandNA geneGenesreceived;Virusrescue coding sequences assembly virusrescue confirmed;titers sequences inputto completed starteddeterminedbyFFA receivedprogram3a.m.(19h)6p.m.(34h)12p.m.(100h) Aug.24 10:09a.r8a.m Day1Day2EAdDay4 4 OligosAssembledHAandVirusrescued sequenceswithUTRs received 6p.m.(10h) NAgenespicked6p.m(82h) upforshipment reconstructed6a.m.(22h) 12:40p.m. Fig.4.Timelineoftheproof-of-conceptsynthesisofH7N9influenzaviruses.HAandNAgenome Nowartis公司采用这种技术，进行新型流感病毒快速测序，分析、克隆，表达，生 产，已可将疫苗的研发和制备时间缩短至一周之内。 Sci.Traasl.Med,2013,5:185ra68 CAR-T细胞治疗 aCARtransgeneb ICRIransgene CAR-T结构设计的更新迭代 TumorAg Antigen Peptide第一代第二代第三代第四代 CAR【获批上市】 TcellTumbrcell2mTcell TCR MHCICD3signalingcomplex Signal domainscFyGolg CER Proteosome cD28 CD3(O0X494-188 4-1BB COXCDX CD3( NFAT CAR基因递送系统的发展 病毒载体（Retrovirus，Lentivirus），非病毒载体（mRNA电转染CR/SPR/Cas9(ZhangJHuangH,Nature.2022) Clinicalapplication CAR-T在血液系统肿瘤治疗中获得成功 TICNEWENGLANDJOUNALNEDICINE R&IEFREPORT ORIGINALARTICLE ChimericAntigenReceptorModifiedTCells ChimericAntigenReceptorTCells forAcuteLymphoidLeukemia forSustainedRemissionsinLeukemiaStephanAGrupp,M.D,Ph.D_,MichaelKalos,Ph.D.,DavidBaret,MD.,Ph.D.RichardAolenc,M.D.Ph.D.,DevdLPorter,M.D.,SusanR.Rhengold,M.D. DiridT.Teachey,MD.,AnneChew,Pa.D_BendHiuck,Ph.D. LFraserWrigpht,PhD.,MichaelC_Milone,M.D_PhD. BruceLLesine,Ph.D.,andCalM.June,M.D. Cell GeneticInactivationofcD33inHematopoieticStem CellstoEnableCARTCellImmunotherapyforAcuteMyeloidLeukemia AnalysisofFactorsPredictingTreatmentResponseof254PatientsWho ReceivedCD19-TargetedCAR-TCellTherapyforRelapsed/Refractory(R/R)B-CellAcuteLymphoblasticLeukemia(B-ALL) Suex6 yuLi,KuiY Article 全球已上市多款用于血液肿瘤治疗的CAR-T细胞治疗产品 序商品名靶点公司上市时间适应症在中国上市情况 列 KymriahCD19诺华2017年8月30日B细胞急性淋巴细胞白血病 （ALL），弥漫性大B细胞 淋巴瘤（DLBCL） 2YescartaCD19吉利德2017年10月18复发性或难治性大B细胞淋批准（2021年6月） (Kite)日巴瘤的成年患者复兴凯特 3TecartusCD19吉利德2020年7月24日复发/难治性套细胞淋巴瘤 (Kite)成人患者 Breyanzi(liso-cel) CD19 BMS(Juno Therapeuti 2021年2月5日 复发性或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤 批准（2021年9月） 药明巨诺 cs) Abecma BCMA BMS/Blue 2021年3月26日 复发/难治性多发性骨髓瘤 (ide-cel) CARVYKTI BCMA birdbio 传奇生物 2021年6月 复发/难治大B（DLBCL、 NDA申请受理 clita-cel) PMBCL、FL-DLBCL等） 4 慢病毒修饰平台 293T 50 25 12.5pUCOR6,227bo CD20CD30VEGFR-1EGFR HER-2CARS EpCAMMUC-1 VEGFR-2 Jurkat SVA2poy-AyaTWPRE MART-1 HSV-TK T2A Caspase 50 (50x)(100x)(200x) ACRcaseofCD19CARTtrialsforrelapsed refractorypatient BeforeAfterinfusion(~1month) 92-2 Bonemarrow CD19 Periphealblood HLA-DR HLA-DR 022 Cerebrospinalfluid CD19 CAR-T在实体肿瘤也正在取得进展 局部给药 BRIEFBEPOR RegressionofGlioblastomaafterChimericAntigenReceptorT-CellTherapy 肿瘤微环境响应的CAR-T细胞 MaskodCAROxygon-sensingCAR Dec captide Tumour-specifikproteas Labaniehetal,NatbiomedEngin,2018 抗体药物 1.单克隆抗体 2.抗体偶联药物（antibody-drugconjugates，ADCs） 3.双特异性抗体和多特异性抗体 4.放射性同位素抗体偶联物（RDC) 5.抗体-细胞因子融合蛋白 6.抗体-免疫毒素融合蛋白 抗体药物市场不断扩大 1986-2022年欧美抗体新药获批数量（单位：个）2016-2025年全球单抗药物销售额增长及预测 Ca