医药生物行业深度报告：GLP-1药物供不应求，带动原料药CDMO及上游需求增长

证 券 研2023年11月15日 究 报GLP-1药物供不应求，带动原料药CDMO及上游 告需求增长 推荐(维持)投资要点 —医药生物行业深度报告 分析师：胡博新S1050522120002hubx@cfsc.com.cn 行业相对表现 表现 1M 3M 12M 医药生物(申万) 0.4 4.0 -9.0 沪深300 -2.2 -6.9 -7.3 市场表现 (%)医药生物沪深300 10 5 0 -5 -10 -15 -20 资料来源：Wind，华鑫证券研究 相关研究 1、《医药生物行业专题报告：划时代大品种GLP-1RA，在慢性疾病领域不断拓展，市场前景广阔》2023- 11-14 2、《医药生物行业周报：医保谈判在即，关注新增量》2023-11-13 3、《医药生物行业周报：创新环境持续向好，看好创新药出海及受益产业链》2023-11-06 行业研究 ▌国外市场GLP-1药物供不应求，带来原料药需求缺口 截至2023年11月7日，FDA药品短缺名单中，Liraglutide注射剂、Semaglutide注射剂仍处于短缺状态名单中。诺和诺德选择自行生产大部分产品，与CDMO合作较少。目前诺和诺德为解决产能问题，2023年6月12发布公告拟投产23亿美元扩建丹麦工厂，但该工厂要到2029年才正式投产API，因此药品短缺问题未得到实质性的解决。FDA规定当药物出现在短缺名单时，如果符合《FederalFood,Drug,andCosmeticAct》（FD&C）法案中的某些要求，可以制备该药物的复合版本。过往药房复合药物可占据药品处方量的1%-3%，而GLP-1药品短缺问题持续时间不定，且海外需求持续增长，带动海外市场对GLP-1药物的API需求。 ▌国内药物储备丰富，市场有望快速打开，带动原料药CDMO及上游需求 Semaglutide中国市场2026年专利到期，目前处于临床研发阶段的后续药物储备丰富，如：信达生物IBI362处于临床III期；多靶点药物赛道，博瑞医药BGC0228和众生药业RAY1225等公司处于临床I-II期阶段。国内获批的减重药物奥利司他2018-2020年销售收入CAGR为68.38%，而GLP-1药物相对于奥利司他有着更低的副作用表现和更优的减重效果，GLP-1药物市场复合增速可能会远超于奥利司他。国内GLP-1药物参与企业众多，GLP-1药物市场有望快速打开，届时对于原料药CDMO及上游需求也会随之增长。 ▌投资建议 国外市场GLP-1药物供不应求，持续处于FDA药物短缺名单中，带动API需求，国内公司健元医药、诺泰生物的Semaglutide原料药已获得DMF编号并通过完整性审核；国外Liraglutide注射剂成功扩充儿童适应症，根据和解协议Liraglutide仿制药需待2024年6月上市，届时可带动LiraglutideAPI需求，国内公司健元医药、诺泰生物、翰宇药业、圣诺生物的Liraglutide原料药已获得DMF编号并通过完整性审核。国内市场2026年专利到期且后续药物储备丰富，GLP-1药物市场有望快速打开，届时对于原料药CDMO及上游需求也会随之增长。维持多肽原料药CDMO公司及上游行业的推荐评级，推荐关注翰宇药业、药明康德、凯莱英、诺泰生物、圣诺生物、昊帆生物、蓝晓科技。 ▌风险提示 2023-11-15 EPS PE 重点关注公司及盈利预测 专利挑战风险，海外政策波动风险，生产质量波动性风险，竞争加剧GLP-1药物降价风险，恶性竞争价格战风险，集采风险，推荐公司业绩不达预期风险和GLP-1药物销售不及预期等风险。 公司代码名称 股价 2022 2023E 2024E 2022 2023E 2024E 投资评级 002821.SZ凯莱英 148.63 8.92 6.65 5.92 16.59 22.35 25.09 300199.SZ翰宇药业 15.65 1.44 2.75 10.8 5.7 300487.SZ蓝晓科技 53.00 1.60 1.52 2.02 43.38 34.85 26.27 301393.SZ昊帆生物 74.99 1.60 1.47 2.04 50.93 36.85 603259.SH药明康德 85.56 2.98 3.37 4.07 27.21 25.40 21.02 688076.SH诺泰生物 42.07 0.61 0.66 0.87 37.88 63.57 48.29 688117.SH圣诺生物 29.50 0.81 0.61 0.79 27.57 48.35 37.12 资料来源：Wind，华鑫证券研究（注：未评级公司盈利预测取自万得一致预期） 正文目录 1、多肽药物合成：化学合成为主，基因重组并重5 1.1、基因重组法重要性逐步凸显5 1.2、固相合成逐步成为主流方法6 2、热门GLP-1药物合成方法梳理9 2.1、诺和诺德半发酵法有效降低生产成本11 2.2、替尔泊肽--SPPS+LPPS大幅提升单批次产量和收率13 3、多肽生产技术壁垒高，药物短缺激发原料药需求15 3.1、高投入成本，高技术壁垒提高进入门槛15 3.2、千亿原料药市场空间，短期药物短缺产生原料药缺口18 4、国内原料药产业链梳理26 4.1、翰宇药业—API及多肽制剂生产基地通过FDA现场核查27 4.2、药明康德—产能扩建提上日程27 4.3、凯莱英—从实验室到GMP生产全覆盖28 4.4、诺泰生物—从实验室到GMP生产全覆盖29 4.5、九洲药业—临床前药学研究至商业化生产的一站式服务30 4.6、圣诺生物—专注多肽领域31 4.7、昂博制药—全球肽CDMO领导者31 4.8、昊帆生物—多肽合成试剂龙头32 4.9、蓝晓科技—全球固相合成载体核心生产企业和主要提供商33 5、行业评级及投资策略34 6、重点推荐个股35 7、风险提示37 图表目录 图表1：多肽合成方法5 图表2：基因工程重组蛋白技术表达平台6 图表3：LPPS合成一般原理7 图表4：SPPS合成过程7 图表5：Boc法合成过程8 图表6：Fmoc法合成过程8 图表7：Fmoc脱保护机理9 图表8：常用树脂载体9 图表9：GLP-1来源10 图表10：GLP-1基本结构10 图表11：GLP-1作用机理10 图表12：部分获批多肽药物合成方法11 图表13：Liraglutide序列和结构11 图表14：Semaglutide结构12 图表15：Semaglutide主链13 图表16：Semaglutide侧链结构分解13 图表17：口服Semaglutide吸收机制13 图表18：Tirzepatide结构14 图表19：Tirzepatide液相合成工艺15 图表20：Fmoc保护氨基酸中常见的杂质16 图表21：多肽相关杂质类别及来源17 图表22：国内Semaglutide原料药登记情况17 图表23：国内Liraglutide原料药登记情况18 图表24：US8129343B2专利保护内容19 图表25：US8536122B2专利保护内容19 图表26：Semaglutide和Liraglutide各国专利到期情况19 图表27：2020-2022年GLP-1药物处方量季度环比变化20 图表28：FDA药物短缺情况20 图表29：2023H1诺和诺德GLP-1药物销售情况21 图表30：截至2023年11月9日美国Semaglutide原料药获得DMF并通过完整性审核名单21 图表31：截至2023年11月9日美国Liraglutide原料药获得DMF并通过完整性审核名单22 图表32：Semaglutide减重患者年用药量（52周）23 图表33：Semaglutide糖尿病患者年用药量（52周）23 图表34：TZP针对减重和糖尿病患者年用药量（52周）24 图表35：专利到期前海外地区Semaglutide原料药市场空间计算24 图表36：中国地区Semaglutide原料药市场空间计算25 图表37：Semaglutide口服制剂患者年用药量26 图表38：肽CDMO的典型服务范围26 图表39：截止2023年H1翰宇药业持有GLP-1相关专利27 图表40：合全药业全自动高通量多肽合成仪28 图表41：凯莱英全自动高通量多肽合成仪29 图表42：诺泰生物多肽合成设备30 图表43：九洲药业CDMO一站式服务流程30 图表44：圣诺生物核心技术31 图表45：昂博制药多肽生产工厂32 图表46：昊帆生物多肽缩合试剂技术储备33 图表47：蓝晓科技多肽固相合成载体34 图表48：重点关注公司及盈利预测37 1、多肽药物合成：化学合成为主，基因重组并重 多肽药物应用广泛。肽是α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物，通常由10-100个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫多肽。多肽广泛存在于生物体内，同时大多具有一定的生理活性。目前多肽主要应用于多肽功能性食品、膳食补充剂、化妆品、多肽药物、多肽药物载体等方面，全球上市的多肽药物主要集中在糖尿病、抗肿瘤、免疫调节、心血管疾病等慢性病的治疗。 片段设计与合成步骤升级有效规避多肽药物天然缺陷。与小分子化学药物相比，多肽药物具有安全、高效、高选择性、不易在体内蓄积的优点；但缺点也十分明显，多肽药物的化学性质不稳定，容易发生氧化和水解、半衰期短、代谢速率快、细胞膜穿透性差、不能口服等缺点。因此，基于多肽药物的优缺点，对其进行合理设计、高效合成至关重要。 多肽合成是多肽生产的第一步，多肽通过一个氨基酸的羧基与另一氨基酸的氨基通过一系列缩合反应化学合成，包括加入非天然氨基酸、多肽主链合成、合成后修饰(如酰胺化、磷酸化及酰化)等方面。合成多肽主要有三种方式：传统的生物合成法、化学合成法及基因重组法，在合成工艺的选择时应结合目标肽链的长短和氨基酸特性综合考虑。 图表1：多肽合成方法 资料来源：《多肽药物制备工艺研究进展》，华鑫证券研究 1.1、基因重组法重要性逐步凸显 基因工程法提供了合成蛋白类原料的新可能性。传统发酵和生物提取主要是对动植物组织进行初步的物理/化学处理，而后通过酶解或其他降解技术降解蛋白质，最后用溶剂进行提取，但由于动植物体内多肽含量较低，同时提取纯度均一性较差，限制了这种方法的应用。随着微生物工程技术的发展，通过发酵工程和基因工程相结合的方法合成肽是近些年来研究的热点，主要应用基因重组、酶催化等生物学方法： 基因工程法：利用DNA重组技术，通过控制DNA模板来合成多肽。具体步骤如下: （1）从供体中分离出编码蛋白的DNA片段; （2）将DNA分子插入到表达载体上; （3）将载体转染到宿主体内; （4）培养宿主组织，进行基因的扩增、mRNA合成和多肽合成; （5）纯化重组多肽。 基因工程法适用于长肽的制备，具有表达定向性强、安全性高、成本低等优点。同时也有开发周期长、分离困难、产率低以及不易进行规模化生产等缺陷。 酶解法主要应用于食品、化妆品、饲料等行业。 传统发酵法适用于获取特定多肽，应用范围较窄；基因工程法一般用于制备氨基酸数量较多的长肽和具备一定空间构象的多肽。 图表2：基因工程重组蛋白技术表达平台 资料来源：暨源生物官网，华鑫证券研究 1.2、固相合成逐步成为主流方法 化学合成是按照已知的肽序列顺序依次添加氨基酸合成多肽的方法。化学合成自20世 纪50年代以来该方法得到大规模的发展和应用，现已成为最成熟的多肽制备手段，既可以合成自然界已存在的多肽，也可以合成自然界不存在的人工设计的多肽。根据反应载体的不同，多肽原料药的合成工艺分为液相合成和固相合成法： 液相合成适用于短肽。液相合成（Liquid-phasepeptidesynthesis，LPPS）是多肽合成发展早期主要使用的方法，基本步骤是对需要合成的氨基酸进行基团封闭，活化参加反应的氨基端和羧基端将各种试剂混合在液相中进行反应最后分离纯化合成产