医药生物行业专题研究：多肽药物前景广阔，CDMO/原料药需求增加

GLP-1RA点燃多肽药物研发热情 随着以司美格鲁肽、替尔泊肽等GLP-1RA为代表的多肽药物在糖尿病、减重适应症上获得突破性进展，并进一步拓展至心血管疾病、慢性肾病、心衰、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症等新领域，多肽药物有望催生年销售额创纪录的重磅单品药物，并驱动相关的原料药和CDMO产业链迎来高速发展的新机遇。 高技术壁垒下多肽CDMO需求旺盛 多肽创新药物的研发与生产存在较高壁垒，下游药企倾向于和专业的多肽CDMO或原料药企业合作，实现降本增效。根据弗若斯特沙利文数据，2021-2030年全球多肽CDMO市场规模有望由22亿美元增长至118亿美元，CAGR为21%；中国多肽CDMO市场规模有望由13亿元增长至185亿元，CAGR为34%。国内多肽CDMO起步较晚，但凭借成本优势和技术、产能上的突破，有望赶超海外头部企业。 专利悬崖催生多肽原料药需求 重磅品种专利到期为多肽原料药创造市场机遇。根据弗若斯特沙利文数据，中国多肽原料药市场有望由2021年76亿元增长至2030年的653亿元，CAGR为27%。中国是多肽原料药出口大国，在成本上具备明显优势，国内多肽原料药企业如圣诺生物、诺泰生物、翰宇药业等前瞻性布局多款GLP-1RA原料药，随着相关产品核心专利到期，行业有望迎来快速增长。 投资建议 国内多款GLP-1RA创新药进入3期临床，生物类似药开发亦在有序推进，建议关注创新产品进度领先的信达生物、恒瑞医药，以及销售推广能力较强、产品进度居前的华东医药、丽珠集团等。 当前国内多肽CDMO和原料药企业在技术水平和产能布局上与国际水平相近，受下游需求驱动，有望迎来发展机遇，重点推荐药明康德、九洲药业，建议关注凯莱英、诺泰生物、圣诺生物、翰宇药业。 国产多肽试剂/耗材在品质上比肩国际品牌，同时在成本和价格上具备优势，受下游需求驱动，有望迎来发展机遇，建议关注泰和伟业（保护氨基酸）、昊帆生物（多肽合成试剂）、蓝晓科技（固相合成载体）、纳微科技（树脂）等。 风险提示：药物研发不及预期；产能建设不及预期；市场竞争加剧；工艺开发不及预期。 重点推荐标的 1.多肽：兼具化药和生物药优势的新一代药物 1.1独特成药优势促进多肽药物广泛布局 多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由10~100个氨基酸分子组成，相对分子质量低于10,000Da。多肽普遍存在于生物系统中的信号分子、传递分子以及消化分子中，是影响生物体内各种细胞功能的生物活性物质，在临床中有特定的治疗作用。 多肽药物介于小分子化药和大分子生物药之间，在药物开发中表现出独特的优势和临床应用价值。同小分子化药相比，多肽药物生物活性高，特异性强，多肽降解后的产物为氨基酸，一般不会在特定器官组织中累积，容易通过肝和肾从体内清除，因而几乎没有副作用。同大分子生物药相比，多肽免疫原性较低，稳定性相对更高，商业成本更低。 图表1：多肽药物与化药、生物药的比较 当前小分子药物研发日趋困难，新兴的抗体等大分子药物愈发同质化，多肽药物有望迎来发展机遇。自2000年以来，全球已有多款非胰岛素多肽药物获得FDA批准，这些多肽药物已经广泛应用于内分泌系统、免疫系统、消化系统、循环系统、肌肉骨骼系统等多个治疗领域。 图表2：2000年至今FDA批准的多肽药物 从2022年全球畅销多肽药物TOP10来看，糖尿病仍是多肽药物治疗的重要领域，其中传统的胰岛素药物销售额呈下降趋势，而新兴的GLP-1药物增长迅速，重磅品种司美格鲁肽已进入全球畅销药TOP10。随着GLP-1药物适应症的进一步扩宽，非胰岛素类多肽药物市场规模有望进一步提升。 图表3：2022年全球多肽药物TOP10 1.2技术突破开启多肽药物大规模生产 长期以来，生产技术上的难点限制了多肽药物的大规模使用。1922年动物源性胰岛素首次应用于临床，但动物胰岛素与人胰岛素结构不同，容易引发免疫反应，直至1963年多肽固相合成技术出现，人胰岛素才得以大量生产。固相合成技术开启了多肽产业化的时代，随着基因重组技术的成熟，生物发酵法凭借成本优势也逐渐得到广泛应用。 图表4：多肽药物的发展历史 目前多肽合成的途径主要可以分为化学合成和生物合成。化学合成主要有固相合成和液相合成两种，其区别主要在于是否使用固相合成载体，其中固相合成由于反应条件温和、反应操作简单、易于自动化等优势，已经成为目前多肽合成的主流选择之一。生物合成方法中，传统的多肽生物合成法（天然提取法、酶解法等）通常应用于食品、化妆品、饲料合成等领域，基因工程法及发酵法则更多应用于多肽药物领域。 图表5：多肽合成方法对比 图表6：多肽药物合成流程 2.终端需求带动中游多肽CDMO发展 2.1市场需求旺盛，多肽CDMO增长迅速 多肽药物研发持续推进，市场发展迅速。近年来以司美格鲁肽、替尔泊肽等GLP-1RA为代表的多肽药物在糖尿病、减重等适应症上取得突破性进展，销售收入屡创新高，2023年前三季度司美格鲁肽实现销售额146亿美元，全年有望突破200亿美元，替尔泊肽获批仅六个季度即取得单季度14亿美元的销售额。考虑到GLP-1RA在心血管疾病、慢性肾病、心衰、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症等新领域亦展现出潜在的疗效，多肽药物有望催生年销售额创纪录的大单品药物。 图表7：司美格鲁肽全球销售额（分季度，百万美元） 图表8：替尔泊肽全球销售额（分季度，百万美元） 根据弗若斯特沙利文报告，全球多肽药物市场规模随GLP-1RA药物放量迎来快速增长，2017年非胰岛素类多肽药物市场规模首次超越胰岛素类多肽药物，且持续以更高的增速扩张。2020-2030年，全球胰岛素肽类药物市场预计由272亿美元增长至402亿美元，CAGR为3.98%；非胰岛素肽类药物市场预计由357亿美元增长至1017亿美元，CAGR为11.04%。 图表9：2016-2030E全球多肽药物市场规模（亿美元） 多肽CDMO优势显着，药企外包意愿强烈。多肽CDMO企业在制药工艺方面拥有专业的研发团队，能够在高效完成工艺研发的基础上，利用自有生产设施提供规模化的生产服务。通过外包，制药公司可以在不增加固定资产投资和生产人员投入的基础上进行新药研发生产活动，提高新药研发效率，加快新药上市进度。此外，部分缺少技术优势或内部生产设施不满足监管条件的生物技术公司往往也需要依赖多肽CDMO公司。 图表10：多肽CDMO企业优势 受益于下游需求持续扩张，多肽CDMO市场规模快速增长。多肽大单品药物的诞生，不仅有望带动更多的药企加入多肽创新药物开发的行列，也将驱动多肽CDMO及相关产业链迎来高速发展。根据弗若斯特沙利文数据，2021-2030年全球多肽CDMO市场规模有望由22亿美元增长至118亿美元，CAGR为20.52%；中国多肽CDMO市场规模有望由13亿元增长至185亿元，CAGR为34.33%。 图表11：2016-2030E全球多肽CDMO市场规模（亿美元） 图表12：2016-2030E中国多肽CDMO市场规模（亿元） 我国多肽CDMO未来增长空间广阔。根据弗若斯特沙利文报告，由于起步较晚，2020年我国多肽CDMO在全球的市场份额仅为5%左右，而美国市场份额约为50%，欧盟五国市场份额约为30%。随着我国生物医药行业的技术进步，近年来我国多肽CDMO行业快速发展，到2025年我国多肽CDMO在全球的市场份额有望达到9%，且未来仍有较大提升空间。 图表13：2020年全球多肽CDMO市场竞争格局 图表14：2025E全球多肽CDMO市场竞争格局 从全球来看，PolyPeptide、Bachem、Lonza等国际知名企业通过多年积累形成了良好的声誉与品牌力，与诸多下游客户形成了长期稳定的合作关系，能够获得更多的订单，是当前市场的主要参与者。但PolyPeptide等企业近年来因为生产质量问题而影响项目进度，反映了多肽在生产上的技术要求较高，也意味着许多后进入者的机遇与挑战并存。 图表15：2020年全球主要多肽CDMO公司市场份额 图表16：2020年全球主要多肽CDMO公司服务内容 我国多肽CDMO业务起步相对较晚，除湃肽生物、润辉生物（中美合资）等少数自成立以来就专注多肽CDMO业务的企业，现有多肽CDMO公司多由其他类型的公司发展而来，主要可分为两类：（1）由多肽原料药企业通过技术积累扩展至多肽CDMO领域，代表公司为圣诺生物、诺泰生物等；（2）由传统小分子CDMO业务扩展至多肽领域，代表公司为药明康德、凯莱英、九洲药业等。 图表17：国内主要多肽CDMO公司基本情况 2.2技术水平与产能规模是核心竞争壁垒 一直以来，由于多肽药物与传统小分子化药和大分子生物药之间在结构与生物活性等多方面存在较大差异，其合成技术与生产设施往往也需要单独设计，难以和其他类别药物共同生产。符合GMP标准的多肽生产设施的初始投资规模较大、认证耗时较长，加之行业的知识密集属性，形成了多肽行业较难逾越的进入壁垒。 技术水平 多肽合成的特殊性在于对过程控制、提纯能力等生产技术与工艺要求较高。对于化学合成的多肽，长链肽需要经过多步反应，容易出现错接、消旋、缺失等现象，粗肽中杂质往往多达百种以上，导致合成效率和收率较低，进而导致多肽的纯化难度较大。而多肽的纯化要求较高（通常要求纯度在99%以上，单杂在0.1%以下），使得单批次产量较难突破克至百克级的水平，大规模生产较为困难。 举例而言，根据诺泰生物招股书，主链由31个氨基酸组成的利拉鲁肽的固相合成需要经过近百步化学反应，且存在多达10个困难合成点，杂质数量往往多达100种以上，在常规制备色谱解决方案中通常需要4次以上纯化，总体收率能达到20%左右已属于较高水平。因此，能够在产品质量、收率和成本控制上实现较大突破的企业有望获得显着的竞争优势。 图表18：多肽合成相关技术 产能规模 产能规模是多肽放量的另一个主要限制因素：（1）多肽药物难以使用小分子化药和生物药的研发生产设备，建立一整套多肽药物研发和生产硬件设施的成本较高； （2）多肽规模化生产工艺复杂，生产中容易出现各种工艺技术问题导致影响交付； （3）多肽药物生产需要遵循严格的质量管理规范，符合环保法规要求。 海外龙头产能充沛，国内企业加速追赶：海外龙头企业凭借多年扩张积累了丰富的产能，如PolyPeptide具备公吨级的生产能力。我国多肽CDMO公司起步相对较晚，但近年来的扩张速度较快，有望实现对海外龙头的赶超。例如，药明康德将加快多肽产能建设，预计到2023年底将多肽产能由原先规划的20,000L提升至32,000L（预计对应多肽产能为31,000kg）。 图表19：部分CDMO公司多肽产能建设规划 3.原研专利到期驱动原料药快速放量 3.1多肽原料药需求多样，中国企业奋起直追 多肽药物种类丰富，能够补充未被满足的临床需求。多肽药物兼具化药和生物药的优点，在临床应用上和生产制备上体现了独特的优越性。根据圣诺生物招股书，目前的多肽药物主要集中在抗肿瘤领域、消化道疾病及糖尿病等慢性病领域、罕见病领域等，是传统化药和生物药的重要补充。 图表20：多肽药物治疗领域主要品种 丰富的多肽药物带动原料药的广泛需求。多肽原料药为经合成纯化后得到的成品肽，是多肽药物的有效成分。2014-2022年大量多肽药专利到期，如全球销售额10亿美元以上的格拉替雷、利拉鲁肽等，相关仿制药或生物类似药有望快速进入市场，对应原料药需求也有望随之快速攀升。 图表21：多肽药物重磅品种专利到期情况 随着相关药物的快速放量，我国多肽原料药市场规模快速增长。根据弗若斯特沙利文报告，我国多肽原料药市场规模由2016年34亿元增长至2021年76亿元，CAGR为17.45%；预计到2030年将增长至653亿元，9年CAGR为26.95%。 图表22：中国多肽原料药市场规模（亿元） 全球多肽原料药领先企业主要集中在欧美，Bachem、PolyPeptide等企业较早