创新药周报：EGFR、c-MET双抗20insNSCLC成功，关注EGFRm一线III期结果

证券研究报告 创新药周报20230723： EGFR/c-MET双抗20insNSCLC成功，关注EGFRm一线III期结果 2023-07-23 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 肺癌是发病率及死亡率最高的第一大癌种，中国每年新发患者80万，并且仍在以每年3%的增速增长。其中非小细胞肺癌占肺癌患者的85%。肺癌众多靶点中， EGFR突变占比最高，在亚洲NSCLC患者中达40%以上。 当前已有三代EGFRTKI产品上市，患者用药后耐药比例高，机制复杂。其中7-15%的患者发生MET扩增，因此靶向EGFR和c-MET的双抗有望用于EGFRTKI 无效或耐药患者。 此外，靶向EGFR和c-MET的双抗同时抑制两种信号通路，联合EGFRTKI有望用于NSCLC一线治疗。 ┃EGFRTKI耐药机制┃EGFRTKI耐药后不同突变比例 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号3 资料来源：AntonioPassaroetal.,Overcomingtherapyresistancein EGFR-mutantlungcancer，华创证券 Rybrevant（Amivantamab）是强生研发的EGFR/c-MET双抗，在2021年5月首次获美国FDA批准，用于治疗携带EGFR外显子20插入的转移性NSCLC患者。是全球首款获批的EGFR/c-MET双抗。 目前公司还在开展Rybrevant多项单药或联合疗法的临床研究，评估药物在不同线数治疗多种突变类型的NSCLC患者中的疗效，包括四项注册临床研究。 ┃Rybrevant正在开展的注册临床研究 试验方案 试验简称 适应症 试验地区 开始日期 完成日期 入组人数 试验状态 •amivantamab/lazertinib/培美曲塞/卡铂•amivantamab/培美曲塞/卡铂•培美曲塞/卡铂 MARIPOSA-2 二线EGFRmNSCLC US;EU;JP;CN 2021-10-18 2023-05-31 500 进行中 •amivantamab/lazertinib•lazertinib•奥希替尼 MARIPOSA 一线EGFRmNSCLC US;EU;JP;CN 2020-09-30 2024-04-30 1000 进行中 •amivantamab CHRYSALIS 二线以上EGFRexon20insNSCLC US;EU;JP;CN 2016-05-24 2020-05-20 81 已完成 •amivantamab/培美曲塞/卡铂•培美曲塞/卡铂 PAPILLON 一线GFRexon20insNSCLC US;EU;JP;CN 2020-10-13 2023-09-30 308 进行中 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号4 资料来源：强生官网，医药魔方，华创证券 Amivantamab的加速批准基于一项多中心、开放的多队列临床I期研究CHRYSALIS，经检测确认存在EGFR外显子20插入突变的患者按体重接受静脉注射给药。主要终点是根据RECISTv1.1标准经盲态独立中心(BICR)评估的ORR，次要终点包括临床获益率、DoR、PFS和OS。 临床试验结果显示，可评估疗效的81名此前接受过铂类化疗的NSCLC患者中位年龄为62岁，整体ORR达到40%，其中，CR率为3.7%、PR率为36%。临床获益率为74%，中位DoR为11.1月，持续缓解超过6个月的患者比例为63%。2023年3月29日，强生在ELCC2023年会上更新了该研究的长期随访数据。中位随访期为19.2个月，mOS为23个月，两年OS率47%，研究者评估的ORR为37%，mDoR为12.5个月，mPFS为6.9个月。 安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）主要为1~2级，16%的患者出现了≥3级TRAE。因TRAE导致停药的比例为4%。 ┃CHRYSALIS临床试验设计┃CHRYSALIS有效性数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 资料来源：KeunchilParketal.,AmivantamabinEGFRExon20Insertion–MutatedNon–Small-CellLungCancer 5 ProgressingonPlatinumChemotherapy:InitialResultsFromtheCHRYSALISPhaseIStudy，华创证券 2023年7月17日，强生宣布Rybrevant联合化疗一线治疗EGFRex20insNSCLC的临床III期研究PAPILLON成功，达到PFS主要终点。 PAPILLON是一项随机、开放标签的验证性III期研究，评估RYBREVANT®联合化疗与单独化疗在新诊断的EGFRexon20ins晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。本研究的主要终点是PFS（RECISTv1.1），通过盲法独立中心评审（BICR）进行评估。次要终点包括总有效率（ORR）、首次后续治疗后的PFS、症状进展时间和总生存期（OS）。接受化疗的患者允许在确认疾病进展后接受RYBREVANT单药二线治疗。 最新更新的结果显示，PAPILLON临床III期研究达到了其主要终点，与单独化疗相比，接受RYBREVANT®联合化疗的患者的无进展生存期（PFS）有统计学意义和临床意义的改善。RYBREVANT®和化疗联合疗法安全性与单药的安全性一致。强生将在近期学术会议上公布详细数据。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号6 资料来源：医药魔方，华创证券 2022年7月27日，强生公布了其EGFR/MET双特异性抗体疗法Rybrevant（amivantamab），与第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂lazertinib以及含铂化疗联用，治疗携带EGFR突变的复发/难治性非小细胞癌（NSCLC）患者的Ib/II期临床试验结果。Lazertinib具备脑渗透性，可以靶向T790M突变和激活性EGFR突变，同时避免对野生型EGFR产生影响。 CHRYSALIS-2中评估了RYBREVANT联合lazertinib在具有EGFR外显子19缺失突变或L858R激活突变的晚期NSCLC患者中的疗效。在其中一个队列中，患者接受了RYBREVANT/lazertinib联合卡铂和培美曲塞治疗，共入组20名患者，先前疗法的中位数为两线，包括奥希替尼（n=14），吉非替尼（n=3），阿法替尼 （n=3）和铂类化疗（n=5）等。中位随访7.1个月后，RYBREVANT和Lazertinib联合卡铂和培美曲塞联合使用总缓解率为50%（95%CI;27-73），20例患者中有15例仍在接受治疗。安全性与先前报告的单药安全性特征一致，未观察到新的安全信号。当前公司正在临床III期试验MARIPOSA-2中评估该组合疗法的效果。 CHRYSALIS-2另一个队列结果显示，RYBREVANT/lazertinib治疗奥希替尼耐药后的患者ORR为36%，mDoR为9.6个月。2023年6月4日，强生在ASCO2023年会上公布了biomarker分析结果，在MET过表达患者中ORR为61%，mPFS为12.2个月，而MET低表达患者ORR为14%，mPFS为4.2个月。 ┃Rybrevant/lazertinib联合用药的作用机制 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号7 资料来源：强生官网，华创证券 WCLC2022年会上，强生公布了Rybrevant/Lazertinib一线治疗NSCLC数据。CHRYSALIS研究中入组了EGFRmNSCLC初治患者，包括EGFR外显子19缺失 （n=11）或L858R突变（n=9），其中50%具有TP53基因的共突变。所有患者中ORR达到100%，在中位随访时间为22.3个月时，14名患者（70%）未发生疾病进展并且仍然在接受治疗。中位缓解持续时间和中位无进展生存期尚未达到。截至2022年6月1日，中位随访和治疗持续时间为28个月，12名患者（60%；9名外显子19缺失，3名L858R突变）未发生疾病进展并继续接受治疗。 2023年6月4日，强生在ASCO2023年会上更新了Rybrevant/lazertinib联合疗法一线治疗EGFRmNSCLC患者的数据，经过33.6个月的随访，mDoR、mPFS或mOS仍未达到。预计一年、两年和三年的PFS率为85%、65%和51%，DOR最长达到35.7个月。该队列患者的安全性与之前的报告一致，没有发现新的安全信号。7名患者（35%）、8名患者（40%）和1名患者（5%）分别出现了与治疗相关的RYBREVANT®或Lazertinib的剂量中断、减少或停用。 ┃CHRYSALIS临床试验方案设计 强生当前正在临床III期试验MARIPOSA中评估Rybrevant/Lazertinib联合一线治疗EGFRmNSCLC的疗效，共招募1074名患者。 2023年7月20日，强生在SecondQuarter2023EarningsCallandWebcast上宣布将于2023年底的重要学术会议上公布MARIPOSA临床研究数据。 ┃强生SecondQuarter2023EarningsCallandWebcast转写稿 全球在研EGFR/MET靶向药物进度 证券研究报告 药物名称 研发公司 靶点 全球进度 中国进度 Amivantamab(RYBREVANT) Genmab/强生 EGFR/c-MET 已获批 临床III期 MCLA-129 Merus/贝达 EGFR/c-MET 临床I/II期 临床I/II期 GB-263T 嘉和生物 EGFR/c-MET/c-MET 临床I/II期 临床I/II期 Bafisontamab(EMB-01) 岸迈生物 EGFR/c-MET 临床I/II期 临床I/II期 CKD-702 ChongKunDangPharmaceutical EGFR/c-MET 临床II期（韩国） 无申报 HS-20117 普米斯/豪森药业 EGFR/c-MET 临床I期 临床I期 TAVO412 拓创生物 EGFR/c-MET/VEGF 临床I期 IND AZD9592 阿斯利康 EGFR/c-METADC 临床I期 IND MCLA-129是一款针对EGFR和c-Met双靶点的双特异性抗体，拟用于EGFR或MET异常的晚期实体瘤患者的治疗。2019年1月，贝达药业与Merus公司宣布达成战略合作，贝达药业取得在中国开发和商业化MCLA-129的独占实施许可并负责CMC相关工作，Merus公司保留中国以外的所有全球权益。 2021年1月，贝达药业向国家药监局递交了MCLA-129注射液治疗实体瘤的IND，当前正处于临床II期阶段，评估MCLA-129治疗EGFRTKI耐药、EGFRex20ins、MET扩增或ex14跳变等多种NSCLC患者的疗效。2023年7月14日，贝达宣布MCLA-129联合贝福替尼临床试验已获批，用于治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者。此外，Merus也正在美国开展临床II期试验。 临床前试验结果显示：MCLA-129的表位与EGF结合位点重叠，能够抑制配体诱导的EGFR和c-MET受体二聚化和磷酸化，通过抗体依赖性细胞介导