创新药周报：TIGIT单抗离成功有多远？

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20230319： TIGIT单抗离成功有多远？ 2023-03-19 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 PD-1作为最广为人知的免疫检查点，其靶向药物在临床上取得了巨大的成功，在多种肿瘤治疗中展现积极疗效。2022年，KEYTRUDA销售额达到209.37亿美元，同比增长22%，距离“药王”修美乐仅一步之遥。 在PD-1之后，人们致力于寻找到下一个有望成为重磅药物的免疫检查点抑制剂，TIGIT被寄予厚望，这是免疫细胞上的一种蛋白质受体，和PD-1类似，起到抑制免疫反应的作用，实体瘤细胞可以利用TIGIT来避免被免疫系统检测到。TIGIT单抗类药物通过与TIGIT结合，有望再次激活免疫反应，攻击和杀死靶细胞。 TIGIT具备以下特点：1）它是第一个在非小细胞肺癌中联合PD-1/L1产生阳性随机数据的检查点抑制剂；2）是Tscm细胞表达的除了PD-1外的唯一负向调节因子，而Tscm细胞是aPD-1/L1的关键靶点；3）有望与PD-1介导的CD226和CD28共刺激调节发挥互补作用；4）靶向TIGIT的抗体可能调控树突状细胞、NK细胞和Treg细胞的激活。 然而，TIGIT靶向药物的研发过程充满了艰难险阻，罗氏、Merck的TIGIT单抗在多项临床研究中遭遇失败。 ┃TIGIT是具有潜力的免疫检查点之一 Vibostolimab是Merck研发的TIGIT单抗药物，此前在临床Ib期研究中曾取得初步积极数据。 Merck在临床I期研究中评估了Vibostolimab联合KEYTRUDA在未经PD-1/L1治疗的NSCLC患者中的疗效，入组患者大部分接受过>1种治疗（73%，n=30/41），初步数据积极。34名患者（83%）发生了TRAE，6名患者（15%）发生3-5级TRAE，没有发生因TRAE导致的死亡。所有患者中ORR为29%，中位PFS为5.4个月，中位DOR未达到。在PD-L1TPS≥1%的患者中（n=13），ORR为46%，中位PFS为8.4个月。在PD-L1TPS<1%的患者（n=12）中，ORR为25%，中位PFS为4.1个月。16名患者的PD-L1状态不可用。该研究的中位随访时间为11个月。 来自同一临床Ib期试验的另一个队列的额外数据评估了vibostolimab单药（n=41）和联合KEYTRUDA（n=38）治疗PD-1/L1治疗后进展的NSCLC患者的疗效，其中78%的患者之前接受过2种以上的治疗。单药和联合疗法均具有可控的安全性，两组中分别有15%和13%的患者发生3-5级TRAE，联合疗法组中一名患者死于治疗相关肺炎。单药治疗的ORR为7%，联合治疗组中ORR为5%，DOR分别为9个月和13个月。 Merck随后开发了MK-7684A，这是一种vibostolimab和pembrolizumab的复方制剂，目前正在NSCLC、SCLC和黑色素瘤中开展多项临床III期研究。2023年3月26日，Merck公布了KeyVibe-002临床II期试验的开放标签部分的最新数据。 KeyVibe-002评估了在免疫治疗和双铂化疗治疗后疾病进展的转移性NSCLC患者中MK-7684A联合或不联合多西他赛的治疗效果。并伴有进展性疾病的患者后，使用或不使用多西他赛。KeyVibe-002是一项部分盲法研究，主要有两个研究目标：1）评估MK-7684A单药与标准疗法多西他赛的疗效；2）通过盲法评估MK-7684A联合多西他赛与多西他赛单药的疗效。 开放标签组的结果表明，MK-7684A单药相比多西他赛在PFS的主要终点上未达到统计学意义的差异，并且在数值上与多西他赛相比效果较差，安全性方面未观察到新的安全性信号。Merck正在通知研究人员将该研究组的患者改用标准疗法，除非医生认为患者受益于MK-7684A。该研究的盲法研究组将继续对MK-7684A联合多西他赛与多西他赛单药的疗效进行评估，一旦获得进一步数据，将在学术会议上公布。 ┃MK-7684A正在开展的核心临床研究 试验简称 试验方案 适应症 试验地区 开始日期 完成日期 计划入组人数 MK-7684A-003 •vibostolimab+pembrolizumab•帕博利珠单抗 非小细胞肺癌/晚期/PDL1阳性(TPS≥1%)/一线 US;EU;JP;CN 2021-04-07 2026-04-21 1246 MK-7684A-006KEYVIBE-006 •vibostolimab+pembrolizumab/放化疗•度伐利尤单抗/放化疗 非小细胞肺癌/III期/联合放化疗 US;EU;JP;CN 2022-05-03 2028-09-01 784 MK-7684A-007KEYVIBE-007 •vibostolimab+pembrolizumab/化疗•帕博利珠单抗/化疗 非小细胞肺癌/晚期/一线 US;EU;JP;CN 2022-03-24 2025-11-10 700 MK-7684A-008 •vibostolimab+pembrolizumab/依托泊苷/含铂化疗•阿替利珠单抗/依托泊苷/含铂化疗 小细胞肺癌/广泛期/一线 US;EU;JP;CN 2022-03-08 2025-05-08 450 KEYVIBE-010 •vibostolimab+pembrolizumab•帕博利珠单抗 黑素瘤/切除后/辅助 / 2023-01-25 2027-10-22 1560 Tiragolumab是罗氏研发的一种具有完整Fc区的新型免疫检查点抑制剂，能够特异性地结合TIGIT，重新激活免疫反应。临床前研究表明， tiragolumab与PD-L1单抗Tecentriq联合使用能够发挥互补作用。 目前罗氏正在NSCLC、SCLC和ESCC中开展临床III期研究，评估tiragolumab单药或联合疗法的疗效。 ┃Tiragolumab作用机制┃Tiragolumab正在开展的临床研究 2022年5月11日，罗氏公布了临床III期研究SKYSCRAPER-01的结果。 该研究评估了tiragolumab联合Tecentriq®（atezolizumab）与Tecentriq在PD-L1高表达的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗疗效。该研究未达到其共同主要终点之一PFS，在第一次分析中，另一共同主要终点OS尚未成熟。在两个共同主要终点中都观察到了数值上的改善，联合疗法耐受性良好，未发现新的安全信号。 该研究将继续进行，原本计划将于2023年2月公布进一步数据，目前罗氏仍未更新。 ┃Roche2022年报交流会transcript 资料来源：Roche官网，Seekingalpha，https://seekingalpha.com/article/4574813-roche-holding-ag-rhhby-q4- 此前，tiragolumab已经在SCLC的一线治疗中失败。在临床III期研究SKYSCRAPER-02中，共有490名患者被随机分配至tira+atezo+etoposide(CE)（n=243）和pbo+atezo+CE（n=247）组中。截至2022年2月6日，中位随访时间为13.9个月，PAS组中与pbo+atezo+CE相比，tira+atezo+CE在PFS或OS中没有展现额外获益。FAS中的PFS和OS与PAS中观察到的一致。 3/4级TRAE发生率分别为52.3%（tira+atezo+CE）和55.7%（pbo+atezo+CE），5级TRAE发生率分别为0.4%（tira+atezo+CE）和2.0%（pbo+atezo/CE）中，tira+atezo+CE和pbo+atezo+CE分别有5.0%和5.3%的TRAE导致治疗中断。 ┃SKYSCRAPER-02临床试验数据 Domvanalimab是Arcus研发的一种Fc沉默的TIGIT单克隆抗体，能够阻止TIGIT与CD155结合，而杀伤表达TIGIT免疫细胞，以避免免疫 相关不良事件。目前正在四项针对肺癌和胃肠道实体瘤的注册3期研究中进行评估，包括： 1.ARC-10，在一线局部晚期或转移性PD-L1≥50%的NSCLC中对比domvanalimab+zimberelimab的联合疗法与pembrolizumab； 2.PACIFIC-8，与阿斯利康合作，评估domvanalimab加durvalumab治疗不可切除的3期NSCLC； 3.STAR-121，在一线NSCLC中对比domvanalimab+zimberelimab+化疗与pembrolizumab+化疗； 4.STAR-221，在一线局部晚期、不可切除或转移性胃食管和胃食管交界腺癌中对比domvanalimab+zimberelimab+化疗与nivolumab+化疗。 ┃Domvanalimab正在开展的临床试验 Gilead和Arcus公布了ARC-7研究的第四次中期分析积极数据。ARC-7是一项随机、开放标签的临床II期研究，在PD-L1TPS≥50%且无EGFR/ALK突变的一线转移性NSCLC患者中开展，评估抗domvanalimab加zimberelimab（双联）、domvanalimab+zimberelimab+etrumadenant（一种A2a/b腺苷受体拮抗剂（三联））的组合与zimberellimab的疗效。 截至2022年8月31日，入组的150名患者被随机分配到三个研究组，其中133名可进行疗效评估的患者中，在ORR、PFS和6mPFS上，组合疗法相比单药均展现出具有临床意义的差异，在三个研究组中未观察到意外的安全信号，联用疗法耐受性良好。 公司计划在今年ASCO年会上披露全部150名患者的数据。 ┃ARC-7临床研究中期分析数据 名称 研发公司 作用机制 适应症 临床阶段 domvanalimab ArcusBiosciences anti-TIGIT单抗 非小细胞肺癌,食管腺癌,胃食管交界处癌,胃癌等 III期临床 vibostolimab Merck&Co. anti-TIGIT单抗 非小细胞肺癌,黑色素瘤等 III期临床 tiragolumab Roche anti-TIGIT单抗 非小细胞肺癌,小细胞肺癌,食管鳞状细胞癌,非鳞状非小细胞肺癌等 III期临床 欧司珀利单抗 百济神州 anti-TIGIT单抗 非小细胞肺癌,宫颈癌,食管鳞状细胞癌,小细胞肺癌等 III期临床 MK-7684A Merck&Co. anti-PD1单抗,anti- TIGIT单抗 非小细胞肺癌,小细胞肺癌,黑素瘤 III期临床 EOS884448 iTeosTherapeutics anti-TIGIT单抗 非小细胞肺癌等 II期临床 etigilimab OncoMedPharmaceuticals anti-TIGIT单抗 输卵管癌,卵巢癌,腹膜癌等 II期临床 BMS-986207 Bristol-MyersSquibb anti-TIGIT单抗 非小细胞肺癌等 II期临床 M6223 Merck anti-TIGIT单抗 尿路上皮癌 II期临床 rilvegostomig AstraZeneca anti-TIGIT/PD1双特 异性抗体 非小细胞肺癌,胃癌,胃食管交界处癌 II期临床 SGN-TGT Seagen anti-TIGIT单抗 非小细