创新药周报：Claudin 18.2单抗三期成功，看好CAR-T及ADC

www.hczq.com 创新药周报20221120： Claudin18.2单抗三期成功，看好CAR-T及ADC @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 Claudin18.2属于紧密连接Claudins蛋白家族，Claudins的异常表达可导致上皮细胞、内皮细胞的结构破坏及功能受损，在多种上皮来源肿瘤的侵袭和转移中发挥重要致病作用。 Claudin18.2表达具有高度特异性，在健康组织中仅表达于胃黏膜上皮细胞，而在肿瘤中高表达于胃（70-80%）、胰腺（60%）、卵巢、 肺等组织，成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。 ┃Claudins蛋白异常表达介导肿瘤发生机制┃Claudin18.2在正常及肿瘤细胞中的表达分布 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3 资料来源：MartaJustynaKozieletal.laudins:NewPlayersinHumanFertilityandReproductiveSystemCancers，JianLietal.AnalysisoftheexpressionandgeneticalterationofCLDN18ingastriccancer，华创证券 Zolbetuximab（IMAB362）是Ganymed研发的人鼠嵌合Claudin18.2IgG1单抗，安斯泰来以14亿美元收购Ganymed获得了这款药物。 2016年，Zolbetuximab临床II期研究结果在ASCO公布，联合一线药物（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨，EOX）治疗晚期Claudin18.2表达阳性的胃及胃食管结合部腺癌患者。试验结果表明，相较于EOX单独治疗，联合IMAB-362可显著提高患者中位无进展生存期mPFS（7.9个月vs5.7个月）和中位总生存期mOS（12.5个月vs8.7个月）。 Zolbetuximab临床II期试验FAST的最新数据于2021年发表在AnnalsofOncology上，结果显示：IMAB-362联合EOX治疗胃癌的PFS和OS数据较EOX进一步延长，在Claudin18.2阳性肿瘤细胞＞70%的患者人群中，中位PFS和OS分别达到9.0个月和16.5个月，而安慰剂联合EOX治疗组则分别为5.7个月和8.9个月。 ┃IMAB-362一线治疗胃癌PFS数据┃IMAB-362一线治疗胃癌OS数据 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。4 资料来源：USahinetal.FAST:arandomisedphaseIIstudyofzolbetuximab(IMAB362)plusEOXversusEOXaloneforfirst-linetreatmentofadvancedCLDN18.2-positivegastricandgastro-oesophagealadenocarcinoma，华创证券 11月17日，安斯泰来公布临床III期研究SPOTLIGHT积极顶线结果，该试验评估了Zolbetuximab与mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的联合方案）联合疗法用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者的疗效和安全性。 SPOTLIGHT试验共招募了566名CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者。该研究达到其主要终点，证实了与安慰剂联合mFOLFOX6相比，Zolbetuximab联合mFOFOX6治疗的患者无进展生存率（PFS）达到统计学优效。该研究同时达到了次要终点，与安慰剂联合mFOLFOX6相比，Zolbetuximab联合mFOFOX6治疗的患者总体生存率（OS）达到统计学优效。在Zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗的患者中，最常见的治疗紧急不良事件（TEAE）是恶心、呕吐和食欲下降。 此前于ASCO2021年会公布的临床II期研究ILUSTRO队列2的数据显示，Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗转移性或局部晚期不可切除G/GEJ的成年患者，在19名可评估疗效患者中共12人确认PR，ORR为63.2%，中位PFS为13.7个月，12个月的PFS率为58%。常见不良事件（AE）为恶心（90.5%；3级，4.8%）和呕吐（61.9%；3级：9.5%）。常见3/4级不良事件为中性粒细胞计数减少（33.3%）和中性粒细胞减少（28.6%）。未发生导致死亡的不良事件。 ┃Zolbetuximab开展的临床试验 创胜集团在ESMO2022年会以墙报形式公布其具有增强ADCC活性的人源化抗Claudin18.2单克隆抗体TST001(Osemitamab)联合卡培他滨和奥沙利铂 (CAPOX)作为局部晚期或转移性胃癌及胃食管连接部癌一线治疗的I/II期临床试验中剂量扩展队列研究的中期安全性和疗效数据。 截至2022年8月4日，共有51例患者入组并接受了治疗，其中包括在扩展阶段（中位随访时间为65天）以6mg/kgQ3W剂量接受TST001(Osemitamab)联合CAPOX治疗的36例患者。有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的15例患者中，根据RECIST1.1标准最佳总体应答为：11例(73.3%)获得部分缓解，4例(26.7%)疾病稳定，疾病控制率达100%。其中，8名Claudin18.2中/高表达患者中的6名，以及5名Claudin18.2未知表达的患者中的5名取得了部分缓解。 所有51例入组的患者都接受了安全性和耐受性评估。治疗中出现的不良事件（无论有无因果关系）大多为1-2级，包括恶心、低白蛋白血症、贫血、呕吐、血小板计数降低。其中治疗中出现的不良事件，12例(23.5%)患者延迟给药，5例(9.8%)患者剂量降低，无患者停药。 ┃TST001临床I期结果（ASCO2022） MIL93是天广实研发的靶向CLDN18.2的人源化IgG1单克隆抗体，临床I期研究数据于ASCO2022年会公布。 该临床I期研究招募了13名18岁及以上的晚期实体瘤患者，在标准全身治疗后发生疾病进展。在剂量递增阶段，计划评估MIL93的6个剂量 水平（0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg，Q3W）的安全性，其中前2个剂量水平采用加速滴定，随后采用 3+3设计。在剂量扩展阶段，CLDN18.2阳性癌症患者接受RP2DMIL93治疗。主要终点是MIL93的安全性和耐受性、剂量限制毒性（DLTs）和最大耐受剂量（MTD）。次要终点包括药代动力学、免疫原性和初步疗效。 试验结果显示，到数据截止日期（2022年2月14日），共有13名受试者入组。MIL93（0.3mg/kg至20mg/kgQ3W）耐受性良好，未观察到DLT。其中第三剂量组中有2例受试者出现3级恶心和呕吐，因此第四剂量组给予了预防性止吐治疗。9名患者（69.2%）经历了至少一次治疗紧急不良事件（TEAE），无4级或5级不良事件。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为恶心（46.2%）、呕吐（46.2%）、疲劳（15.4%）、贫血（15.4%%）。3例（23.1%）患者出现严重不良事件（SAE），1例（7.7%）患者出现MIL93相关SAE（3级恶心）。在至少接受过一次治疗后评估的10名患者中，1名CLDN18.2阳性胃癌患者达到PR，3名患者达到SD，包括1例胃癌、1例胃食管交界癌和1例胆囊癌。 AB011是科济药业开发的一款人源化Claudin18.2单抗，已进入临床I期研究。 临床前数据显示，AB011相较于其它Claudin18.2单抗，具有更强的Claudin18.2亲和力（纳摩尔水平），并可诱发更强效的ADCC及CDC反应，抗肿瘤效果有望更优。在胃癌小鼠模型中，AB011与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联用，表现出强大的抗肿瘤活性（药效优于IMAB-362类似物）。 目前，科济药业已经完成AB011治疗Claudin18.2阳性实体瘤的I期试验的剂量递增和剂量扩展（单药），以及I期试验的剂量递增 （AB011+化疗），剂量扩展（AB011+化疗）正在进行中。并计划于2022年下半年就AB011治疗胃癌/胃食管结合部癌的II/III期临床试验向国家药监局提交申请。 资料来源：科济药业官网，华创证券 CT041是科济药业开发的Claudin18.2CAR-T，被美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT），被EMA授予“优先药物”（PRIME）资格，以及孤儿药资格认定。目前正在国内开展注册临床研究，在美国开展临床1b期临床试验并计划于2022年下半年启动2期试验。 此前公布的IIT结果显示，CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。约95%的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，均为1级或2级。疗效方面，在36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，ORR为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%。在既往接受至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量(RP2D)2.5×10⁸CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。中位随访时间为输注后7.6个月，ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和9.5个月，6个月时PFS和OS率分别为40.9%和69.1%。 同时，科济药业开发了创新的CT041预处理方案（FNC方案），在使用环磷酰胺和氟达拉滨传统方案的基础上，加入白蛋白结合型紫杉醇进行淋巴细胞清除，以 改变免疫微环境，提高CT041在肿瘤组织局部的渗透性及持久性。 ┃CT041国内IIT数据 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。9 资料来源：ChangsongQietal.,Claudin18.2-specificCARTcellsin gastrointestinalcancers:phase1trialinterimresults，科济药业官网，华创证券 科济在ASCO2022年会上公布了在中国胃癌/食管胃结合部腺癌的1b/2期研究结果，按照3+3的研究方式，探索了两个剂量组，2.5×108和3.75×108，每位患者最多可以接受三次治疗。 入组14例符合条件的患者，其中有三个以上转移器官占57.1%，另外有超过90%的患者合并有腹膜转移。所有的患者都接受了一个周期的桥接化疗，接受了清淋和CT041的细胞输注，2.5×108剂量组一共是11例患者，3.75×108是3例。在这14例患者中有7例接受了两次输注，中位间隔时间大概是4个月。 安全性方面，大多数的三级及以上的不良事件都是和清淋相关的淋巴细胞减少症。未观察到剂量限制的毒性或者导致死亡的不良事件，未观察到ICANS或胃肠道黏膜损伤的不良事件。所有的患者都发生了CRS，只有一例4级，主要和患者自身的疾病负担有关。 疗效方面，有13例患者可进行肿瘤评估。有8例在首次输注以后，首次肿瘤评估达到PR，ORR达到57.1%，疾病控制率达到78.6%。中位随访时间为8.8个月， mPFS达到5.6个月，mOS达到10.8个月。 ┃CT041国内注册临床数据 在美国开展的单臂、开放标签临床Ib期试验共入组了六个中心的CLDN18.2阳性的