医药生物周报（23年第8周）：阿斯利康以超10亿美元总交易额引进康诺亚、乐普生物ADC

医药板块表现弱于整体市场。2月20日-24日一周全部A股上涨1.08%（总市值加权平均），沪深300上涨0.66%，生物医药板块整体下跌0.91%，生物医药板块表现弱于整体市场。分子版块来看，化学制药下跌0.68%，生物制品上涨0.22%，医疗服务下跌2.33%，医疗器械下跌0.56%，医药商业下跌1.41%，中药下跌0.74%。医药板块当前市盈率（ TTM ）为24.60x，处于近5年历史估值的12.20%分位数。 阿斯利康11.88亿美元引进康诺亚/乐普生物Claudin 18.2 ADC。2月23日，康诺亚和乐普生物宣布与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议，将获得6300万美元的预付款及多11.25亿美元的额外潜在付款，合计11.88亿美元。CMG901为首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的Claudin 18.2 ADC，已获得FDA快速通道及孤儿药资格认定和CDE突破性治疗药物认定，目前临床试验顺利进行中，Ia期初步结果表明，CMG901具有良好的安全性和耐受性，并在临床试验的剂量水平上呈现出良好的抗肿瘤疗效。Claudin 18.2为肿瘤治疗理想靶点，本次交易已是国内药企在该靶点的第7个出海授权项目，不仅是对康诺亚和乐普生物研发能力的认可，也是对CMG901治疗前景的肯定。 Moderna 2022年新冠疫苗销售184亿美元，项目丰富提供未来动力。2月23日，国际mRNA药物巨头Moderna公布2022年财报，全年总收入192.63亿美元，同比增长4%，其中新冠疫苗销售184亿美元，均来自已上市的3款新冠疫苗，欧美地区收入占比6~7成。公司预计新冠疫苗市场可能会转变为地方性和季节性流行市场，2023年新冠产品销售额将明显下降，仅有50亿美元。公司目前共48个研发项目，38个处于临床研究阶段，其中三期项目4个，二期项目9个。三期项目中，3个为非新冠项目，进展最快的mRNA-1345（RSV疫苗）预计于2023上半年提交上市申请。公司通过多年持续投入，搭建了实力强劲的mRNA药物研发平台。随着新冠疫苗市场的转变，充足的在研项目有望为公司提供新的增长点。 风险提示：疫情反复的风险、创新药研发失败风险、药耗集采风险 表 3： 涉及 Claudin 18.2 靶点的 License out 事件..........................................................................................5 表 5： Moderna 非新冠临床三期项目........................................................................................................................9 表 7： 近期 A 股/H 股医药板块新股上市情况跟踪.............................................................................................10 重点事件及国信医药观点 阿斯利康引进康诺亚/乐普生物Claudin 18.2 ADC 事件：2023年2月23日，康诺亚与乐普生物宣布，其合资公司KYM Biosciences与AstraZeneca AB（阿斯利康）已订立全球独家许可协议，以开发及商业化CMG901。 点评： 阿斯利康11.88亿美元引进康诺亚/乐普生物ADC药物。2月23日，康诺亚和乐普生物共同宣布与阿斯利康就ADC药物CMG901达成全球独家授权协议，根据许可协议，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM Biosciences Inc.（康诺亚拥有70%权益，乐普生物拥有30%权益）将收取6300万美元的预付款，并在达成若干开发、监管及商业里程碑后，收取最多11.25亿美元的额外潜在付款，合计11.88亿美元，KYM公司亦有权从阿斯利康收取销售净额的分级特许权使用费，阿斯利康将获CMG901研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。该交易预计于2023年上半年完成，具体取决于惯例成交条件和监管许可。 CMG901为全球首款Claudin 18.2 ADC药物，用于肿瘤治疗。CMG901是靶向Claudin 18.2的全新重组人源化单克隆抗体偶联药物（ADC），由抗Claudin 18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成，可通过多种机制杀伤肿瘤细胞，一方面，可通过Claudin 18.2抗体部分特异结合Claudin 18.2阳性细胞，并内吞进入细胞溶酶体，释放MMAE，进而导致肿瘤细胞的细胞周期停滞并诱发细胞凋亡；另一方面，可激活免疫防御，通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用( CDC )效应杀伤Claudin 18.2阳性细胞 。CMG901为首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的Claudin 18.2 ADC，并于2022年4月和8月分别获得FDA快速通道及孤儿药资格认定和CDE突破性治疗药物认定，有利于快速递交新药申请和缩短审评时间。 表1：CMG901时间线梳理 CMG901临床试验顺利进行中，Ia期初步结果积极。CMG901于2021年3月获FDA批准开展针对胃癌和胃食管结合部腺癌I期临床试验，后于2022上半年完成了剂量递增阶段的病人入组，并在中国启动了剂量扩展阶段试验。Ia期剂量递增临床研究共入组27例患者，最新数据已于2023年1月在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上发布，初步结果表明，CMG901具有良好的安全性和耐受性，并在临床试验的剂量水平上呈现出良好的抗肿瘤疗效。3/27例（11.1%）患者发生药物3级相关不良事件，没有发生4级及以上药物相关不良事件。剂量递增成功至3.4 mg/kg，且尚未达到最大耐受剂量（MTD），仅2.2 mg/kg组1例患者发生剂量限制性毒性。疗效方面，8例接受CMG901治疗的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为75%，疾病控制率为100%。其中，2.6、3.0和3.4mg/kg队列患者的客观缓解率均为100%。中位无进展生存时间和中位总生存时间均尚未达到。 表2：CMG901在Claudin18.2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌患者的疗效（样本容量=8） Claudin 18.2为肿瘤治疗理想靶点，相关药物出海已达7次。Claudin 18.2于胃癌、胰腺癌及其他实体瘤中的表达呈高度选择性及广泛性，使其成为肿瘤治疗的理想靶点，尤其在胃癌治疗方面具备前景。全球每年新发胃癌病例超100万人，死亡病例约76.9万人，中国每年发病率约占全球43.9%，死亡率约占48.9%。 因胃癌早期症状不典型，80~90%的胃癌患者初诊时已是进展期，丧失根治性手术机会。胃癌具有高度异质性，靶向治疗药物较匮乏，目前只有针对HER2的一线治疗靶向药物获批上市，而胃癌中HER2阳性突变型仅占10~20%，适用患者人群局限性大，依然存在巨大的未满足临床需求。Claudin 18.2高表达于60%的胃癌中，靶向Claudin 18.2将有可能提供更具前景的新型胃癌治疗方法。目前已有多家企业布局该靶点相关的药物管线，也成为国内药企出海的热点之一，根据Insight数据库，共61个临床阶段项目与Claudin 18.2靶点相关，其中55个涉及中国企业，本次康诺亚/乐普生物授权康诺亚，已是国内药企在该靶点的第7个出海授权项目（4个ADC、3个双抗），不仅是对康诺亚和乐普生物研发能力的认可，也是对CMG901治疗前景的肯定。 表3：涉及 Claudin 18.2 靶点的 License out 事件 Moderna 2022年财报公布 事件：2023年2月23日，Moderna发布2022财年报告。 点评： Moderna 2022年总收入同比增长4%，新冠疫苗销售收入184亿美元。2023年2月23日，国际mRNA药物巨头Moderna公布2022第四季度与年度财报。 Moderna 2022年总收入192.63亿美元，同比增长4%，净利润83.62亿美元，同比减少31%；单四季度收入50.84亿美元，同比减少29%，净利润14.65亿美元，同比减少70%。Moderna自2020年起业绩激增，是由于2020年12月FDA和加拿大卫生部批准新冠疫苗紧急使用后，贡献了巨大的收入，2020-2022年新冠疫苗销售分别为2、177、184亿美元。除了产品销售，其余小部分收入来自政府/组织赞助以及与阿斯利康、默克等公司的商业化合作项目。 图1：Moderna营收及同比 图2：Moderna净利润 图3：Moderna单季度营收及同比 图4：Moderna单季度净利润及同比 图5：Moderna利润率情况 图6：Moderna费用情况 表4：Moderna营收拆分（亿美元） Moderna共3款新冠疫苗上市，主要销售收入来自欧美。Moderna目前共3款上市产品，均为新冠疫苗，分别为Spikevax（mRNA-1273）、mRNA-1273.214（针对BA.1 Omicron变种的二价疫苗）和mRNA-1273.222（针对BA.4/BA.5 Omicron变种的二价疫苗）。其中，Spikevax是Moderna在美国获得许可的第一款产品，已被70多个国家的监管机构授权使用或批准，mRNA-1273.214和mRNA-1273.222也已在美国、欧盟、加拿大和日本等主要市场被授权作为加强疫苗使用。欧美地区是Moderna新冠疫苗销售的主要地区，2022全年及四季度新冠疫苗销售收入分为为184、48亿美元，欧美地区占比60%、67%。 图7：Moderna 2022新冠疫苗销售来源（亿美元） 图8：Moderna 2022Q4新冠疫苗销售来源（亿美元） 预计2023年Moderna新冠疫苗销售收入将同比下降。Moderna在2022年财报中预计，SARS-CoV-2病毒可能会发展到流行阶段，新冠疫苗市场可能会转变为地方性流行和季节性流行市场，2023年新冠产品销售额将同比下降。公司预计当前新冠订单将在2023年带来约50亿美元销售额（其中上半年20亿美元），并基于新冠病毒在美国仍是医疗健康系统的负担，预计2023年美国新冠疫苗市场有望达到1亿剂。 图 9：COVID是2022年美国住院和死亡的主要原因 图 10：2023年美国COVID市场预计 在研管线丰富，提供后续发展动力。Moderna在研管线丰富，涉及传染病、呼吸道疾病、自身免疫病和癌症等多个领域。目前共48个研发项目，3个为商业化项目，38个处于临床研究阶段，其中临床三期项目4个，临床二期项目9个。三期项目中，3个为非新冠项目，分别为mRNA-1010、mRNA-1345、mRNA-1647。 其中进展最快为mRNA-1345，是一款RSV疫苗，用于预防呼吸道合胞病毒相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD），在60岁及以上老年人的关键三期临床试验中已达到主要疗效终点，并获得FDA突破性认定，预计于2023上半年提交上市申请； mRNA-1010是一款流感疫苗，在南半球的三期免疫原性研究中，显示出可接受的安全性和耐受性，北半球三期试验首次中期疗效分析预计在2023年一季度进行；mRNA-1647为CMV疫苗，关键临床三期试验正在入组中，CMV（巨细胞病毒）是疱疹病毒之一，先天性CMV是由受感染的母亲将病毒传给未出生的孩子造成的，是美国出生缺陷的主要感染原因，目前尚未有针对CMV的疫苗，mRNA-1647上市后有望填补这一领域的空白。公司已布局多个疾病领域和疗法，并通过多年持续投入，搭建了实力强劲的mRNA药物研发平台，预计2023年还将投入45亿美元研发费用，同比增长37%。