创新药专题之二——慢乙肝临床治愈研究：乙肝治愈新希望频现，新疗法进度与海外比肩

1 华安研究•拓展投资价值 华安证券研究所 证券研究报告 创新药专题之二——慢乙肝临床治愈研究 乙肝治愈新希望频现，新疗法进度与海外比肩 华安证券医药团队 分析师：谭国超（S0010521120002） 2023年2月23日 华安证券研究所 主要观点 市场大小——每年新增百万患者大病种：中国系全球乙肝病毒中高度流行区，为全世界慢性乙肝发病人数最高的国家。中国乙肝存量患者7000万~8600万人，根据《2021中国卫生健康统计年鉴》发布的最新乙肝发病情况数据，从2013年到2016年乙肝新发人数都相对稳定在95万左右，2017年又开始出现增长趋势，突破100万，2019年至今，乙肝新发人数变动幅度不大，基本维持在100万以上。 临床痛点——慢乙肝临床治愈药物尚缺：HBV由于与肝细胞形成环状DNA，往往难以完全清除，临床治愈（又称：功能性治愈或免疫学治愈）即完成有限疗程治疗后，持续检测不到血清HBsAg和HBVDNA，HBeAg转阴，残留cccDNA可持续存在，终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案，如联合用药、序贯疗法等方案实现。 关注重点——国内研发进度比肩海外，关注疗效及应用潜力：国内公司在多个机制路径上均有布局，且不发全球领先的疗法。乙肝临床治愈疗法针对需要清除最后“一公里”的血清HBsAg小于100IU/ml的亚组人群，占全部慢乙肝患者15%~22%（中国约1200~1900万人），应关注药物对该亚组的疗效；且慢乙肝患者多集中于门诊，药物的给药方式值得注意；药物的后期应用延展性，是否能在优势人群外扩展应用范围，决定该药物天花板高度。 建议关注： 特宝生物：深耕临床多年，派格宾已进行多年真实世界大队列研究，临床端医患接受度高，是国内仅有的经过大队列验证的乙肝临床治愈疗法；应用线数靠前，接续核苷类似物进行治疗或单药使用，且在研创新药物多数需与干扰素联用；市场稀缺性，目前国内仅派格宾一款上市产品，持续放量中； 歌礼制药：全球进度最快，皮下注射慢乙肝PD-L1抑制剂已到IIb期临床，领先MNC；小样本临床结果优异，可达42.9%(3/7)临床治愈率；NASH领域2款产品潜在同类FIC，关注公司在肝脏疾病领域（HBV、NASH）的进展； 腾盛博药：多疗法布局：siRNA联用重组蛋白、siRNA联用干扰素均在II期临床阶段，处于国际第一进度梯队中，两种疗法目前对HBsAg清除率分别为5%及30.8%，疗效仍待验证。 其他慢乙肝治疗在研公司：齐鲁制药/Arbutus（AB729、QL-007）、恒瑞医药（HRS5091、HRS9950）、舒泰神（STSG-0002 ），研发HBsAg抑制剂的广生堂（GST-HG131、GST-HG121）、爱科百发（AK0706），复宏汉霖、科伦药业等布局。 风险提示：新药研发失败的风险、药物临床进度不及预期的风险、审批进度不及预期的风险、上市产品销售浮动、行业政策不确定性。 敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所 目录 01| 02| 03| 慢乙肝疾病现状药物研发现状相关公司梳理 华安证券研究所 1.1慢性乙肝流行病学：全球每年新发患者150万，中国100万 •全球：慢性乙型肝炎（ChronicHepatitisB）是指由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。世界卫生组织（WHO）数据显示，2019年，全球约2.96亿人为慢性乙肝感染者，乙型肝炎导致约82万人死亡，主要缘于肝硬化和肝细胞癌（即原发性肝癌）。截至2019年，有3040万人（占所有乙肝患者估计数的10%）知晓自己的感染状况，而660万（22%）得到诊断的感染者在接受治疗。根据世卫组织的最新估计，五岁以下儿童感染慢性乙肝病毒的比例，从20世纪80年代至21世纪初疫苗问世前的约5%，下降到2019年的略低于1%。尽管已有高效疫苗，但每年仍有约150万人新感染乙型肝炎。 •中国：中国系全球乙肝病毒中高度流行区。中国乙肝存量患者7000万~8600万人，根据《2021中国卫生健康统计年鉴》发布的最新乙肝发病情况数据，从2013年到2016年乙肝新发人数都相对稳定在95万左右，2017年又开始出现增长趋势，突破100万，直至2019年，乙肝新发人数变动幅度不大，基本维持在100万以上。 慢性乙肝病毒全球流行率分布 2009~2020年中国乙肝新增患者数2009~2020年中国乙肝发病率 120.0116.9 105.9 100.0 109.3 108.7 96.494.194.094.9 3.21% 6.28% 100.8100.8 100.5 90.6 8.00% 10088.82 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 79.4681.5480.68 5.78% 2.6271.1269.0568.5768.672.6171.9971.77 8.00% 6.00% 4.00% % 4 64.292.00% 0.10% -0.31% -1.05% -0.70% -2.91% -0.85% -10.54% 0.00% -2.00% -4.00% -6.00% -8.00% -10.00% -11.85% -10.42%-12.00% -14.00% 200920102011201220132014201520162017201820192020 乙肝发病率（1/10万人） 增幅 6.00% 4.00% 80.0 -0.51% 0.90% -0.08% 0.22% 2.00% 0.00% 60.0 40.0 20.0 0.0 -9.44% -2.39% -11.37% -0.27% -2.00% -4.00% -6.00% -8.00% % % % -10.00 -10.04%-12.00 -14.00 200920102011201220132014201520162017201820192020 乙肝新增患者（万人）增幅 资料来源：WHO，《中国卫生健康统计年鉴》，华安证券研究所 敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所 1.2HBV病原学及发病机制：与肝细胞形成cccDNA难以清除 •乙肝病毒病原学概述：乙肝病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA，其基因组编码HBsAg 、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白等。近来研究发现 ，乙肝病毒通过与肝细胞膜上的细胞受体17的结合感染正常的肝细胞。当乙肝病毒侵入肝细胞后，部分双链环状乙肝病毒DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（即cccDNA）；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码乙肝病毒的各种抗原。cccDNA半寿（衰）期较长 ，难以从体内彻底清除，是慢性乙肝难以治愈的重要原因。 CHB Prevalence:2%~10% 肝癌 Prevalence:3%~6% 肝硬化 乙肝病毒结构 •乙型肝炎疾病进展情况和发病机制：感染慢性乙肝病毒后，除对患者日常生活会造成一定影响外，还会大幅增加患者未来罹患肝衰竭、肝硬化和肝癌的风险。大量研究表明，乙肝病毒不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙肝患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。慢性乙肝患者肝硬化的年发生率为2%-10%，代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%-5%，失代偿期肝硬化5年生存率仅为14%-35%。此外，非肝硬化的慢性乙肝感染者的肝癌年发生率达到0.5%-1.0%，肝硬化患者肝癌年发生率则高达3%-6%，肝癌患者5年生存率仅为10.1%。 乙肝三部曲 资料来源：Pubmed，华安证券研究所 敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所 1.3乙肝治疗现状及乙肝临床治愈 •慢乙肝治愈：根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》慢乙肝治愈包括：1）完全治愈（又称：病毒学治愈）即检测不到血清HBsAg、肝内和血清HBVDNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBVDNA）、血清抗-HBc抗体持续阳性，由于cccDNA持续稳定存在，目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此认为完全治愈难以实现。2）临床治愈（又称：功能性治愈或免疫学治愈）即完成有限疗程治疗后，持续检测不到血清HBsAg和HBVDNA，HBeAg转阴，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解及肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案，如联合用药、序贯疗法等方案实现。 •由于临床治愈相关理念在我国和欧美的权威慢性乙肝防治指南的提出时间较短，目前全球尚未有注册性临床试验对慢性乙肝临床治愈进行研究，缺乏足够的科学证据，个体差异也对慢性乙肝的治疗效果起着重要影响，因此，相关权威慢性乙肝防治指南提出了不同的慢性乙肝治疗终点。根据我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版），抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，慢性乙肝抗病毒治疗可达到3个不同的治疗终点，即基本的治疗终点、满意的终点和理想的终点，俗称“铜牌”、“银牌”和“金牌”。 •由于HBsAg难以完全清除，患者停药后复发是常态，治疗药物若能使患者达到停药后半年不复发将会成为有效的临床获益。 慢性乙肝抗病毒治疗的三个终点 敬请参阅末页重要声明及评级说明 资料来源：《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，《慢性乙型肝炎防治指南》 ，华安证券研究所 华安证券研究所 1.4乙肝病毒生命周期及药物治疗机制（1/2） 资料来源：《新英格兰》，华安证券研究所 敬请参阅末页重要声明及评级说明 抗HBV药物主要在HBV侵染肝细胞并繁殖的过程中实施阻断抑制，有如下几类机制： I.进入抑制剂：阻断HBV进入肝细胞； II.核酸聚合物NAPs：抑制肝表面抗原HBsAg的产生； III.核苷类似物NA：干扰HBVDNA复制所需DNA聚合酶 ，为常见抗病毒口服药物； IV.RNA干扰药物RNAi：干扰或抑制HBV的RNA，阻止病毒翻译，包括小干扰RNA(siRNA)及反义寡核苷酸(ASO)； V.衣壳抑制剂CAMs：干扰HBV的蛋白外壳，阻止病毒组装； 华安证券研究所 1.4乙肝病毒生命周期及药物治疗机制（2/2） 有不少在研乙肝疗法为免疫调节相关机制，即激活自身免疫系统清除HBV及感染细胞 I.免疫调节类：激活免疫系统清除HBV及感染细胞，如长效干扰素 II.免疫检查点抑制剂：激活细胞免疫，剩余T细胞及NK细胞等免疫细胞清除HBV感染细胞，如PD-(L)1抑制剂； III.先天免疫防御途径：激活先天免疫系统，产生免疫因子抑制HBV作用于免疫细胞，如Toll样受体（TLR7/8）激动剂； IV.治疗型疫苗：刺激免疫系统作治疗用，清除HBV及感染细胞； V.基因细胞治疗：通过体外编辑T细胞，增强患者免疫系统靶向清除HBV； VI.中和单克隆抗体：直接中和获结合HBV蛋白以减少感染。 资料来源：《新英格兰》，华安证券研究所 敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所 2.1全球乙肝治疗药物研发：加注小核酸及免疫调节类 •在创新乙肝治疗研究中，小核酸干扰（RNAi）是近几年最火热的赛道，包括siRNA及ASO，通过沉默病毒cccDNA和已整合到宿主 DNA转录的所有mRNA，具有彻底治愈慢性乙肝的潜力，并且递送小核酸的GalNac（N-乙酰半乳糖胺）递送系统具有肝靶向效应。 •新疗法中进展最快的是反义寡核苷酸ASO，Ionis/葛兰素史克（IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）已经到达III期临床，有望首个撞线 。布局siRNA的有强生/Arrowhead公司（JNJ-3989、JNJ6379），Vir/Alnylam