深耕双抗领域，管线潜力十足

前沿布局加固护城河,技术平台彰显价值：单抗看靶点，双抗看平台，因双抗的研发难点主要在于生产过程中出现的双链错配问题。公司是目前国内少数拥有异二聚体双抗技术平台的企业之一，开发的具有自主知识产权的双抗研发平台CRIB可在一定程度上解决双链错配问题且保留完整Fc结构。同时公司前沿布局了混合抗体开发CRAM平台、sdAb平台、及糖基偶联双抗ADC平台（BADC、BIMC、TIMC、GIMC、CIMC），以加固技术护城河。 KN046有望年中报产,即将迎来收获期：依靠具有自主知识产权的技术平台，目前公司管线包含1款已上市的PD-L1抑制剂及11款药品候选物，其中3款候选物（KN046、KN026、KN019）处于关键临床阶段。核心资产KN046临床进展顺利，公司即将迎来收获期：1）KN046用于1L治疗鳞状非小细胞肺癌正待OS成熟，我们预计2023年Q3报产，经风险调整后的峰值销售额约为5.7亿元；2）KN046用于1L治疗胰腺癌同靶点独家，我们预计2023年Q4报产，经风险调整后的峰值销售额约为19.3亿元。 KN035差异化优势显著，公司步入商业化阶段：KN035于2021年11月25日获批用于治疗MSI-H / dMMR晚期实体瘤，成为全球首个皮下注射PD-(L)1抑制剂，且被纳入2022版CSCO六大指南，包括胃癌诊疗、结直肠诊疗及免疫检查点抑制剂等临床应用指南。KN035在用药安全性、便利性、患者顺应性等方面均有明显优势。截至2022年6月30日KN035贡献收入0.54亿元，我们预计2022年KN035为公司贡献的收入为1.5亿元。 投资建议：康宁杰瑞深度布局肿瘤领域，依靠领先的技术平台，公司已成功开发出6款进入临床阶段的产品，具备自主知识产权的KN046和KN026已进入注册临床阶段，市场潜力十足。我们预计公司2022-2024年实现营业收入1.7/2.8/7.0亿元，净亏损-3.1/-4.0/-2.8亿元,对应EPS为-0.33/-0.43/-0.30。考虑到全面整合的技术平台及潜在“best-in-class”/“first-in-class”药品的持续进展，我们看好公司的持续成长性，首次覆盖，给予“买入”评级。 风险提示：临床试验进度及结果存在不确定性；药品获批存在不确定性；药品销售不及预期；政策不确定性等。 1公司简介：专注创新研发，立足差异化竞争 康宁杰瑞成立于2015年，是一家专注于研发、生产和商业化创新肿瘤药物的国内生物制药公司。公司在双特异性抗体及蛋白质工程方面拥有全面整合的生物技术平台，包括蛋白质/抗体工程平台、抗体筛选平台和多功能抗体开发平台，以满足药物发现、研发和生产技术需求。公司致力于解决全球患者未被满足的临床需求，努力探索下一代多功能创新药物，目前公司有2个产品入选国家“重大新药创制”专项；3个产品获美国FDA授予4项孤儿药资格；3个产品进入多项Ⅲ期或关键性临床研究。 图1.公司发展历程 创始人学术背景深厚，产业经验丰富。公司创始人徐霆于中国科学院获生物化学博士学位后，在美国塔夫茨大学、哈佛大学担任博士后研究员，后相继在Archemix、Serono和Biogen担任首席研究员和课题负责人等职位。具有20余年学术及药物研发经验。徐博士曾被苏州工业园区管理委员会评为科技领军人才，于2017年获苏州市人民政府授予市长奖，并于2020年被授予第六届苏州杰出人才奖。 公司股权结构较为稳定。截至2022年6月30日，董事长徐霆通过全资拥有的RubymabLtd.持股33.43%，为公司第一大股东。早期投资人张喜田及薛传校先生分别通过SkyDiamond和Pearelmed，间接持股9.13%，均为第二大股东。公司主要通过江苏康宁杰瑞生物制药开展业务，AlphamabOncology (BVI)、康宁杰瑞生物制药(香港)、江苏康宁杰瑞生物制药、Alphamab Australia为公司的直接或间接全资附属公司。 图2.公司股权架构图 商业化征程已开启，仍处于未盈利阶段。2021年是公司商业化元年，公司首款产品恩沃利单抗历经七年精心研发后，于2021年11月获批上市。公司2021年主营业务收入1.46亿元，其中KN035收入1162万元，KN026对外授权首付款收入1.34亿元。年内亏损由2020年的4.28亿元略微缩窄至2021年的4.12亿元。 公司重视研发创新，持续加码研发投入。公司重视研发创新，研发费用逐年走高，从2017年的0.53亿元提升为2021年的4.81亿元，年复合增长率为73.57%。相比于2020年，2021年研发费用增加主要由于：1）在研临床试验数目增加；2）临床研究规模扩大；3）候选药物临床试验进展；4）研发人员增加所致成本增加。 图3.2017-2021年公司研发费用 依靠自主设计的技术平台，建立了丰富的产品管线，产品具备BIC/FIC潜力。通过对蛋白质结构、功能的充分理解、配合生物信息学的分析预测，公司成功建立了全面整合的技术平台与生产链，成功开发了国内只有少数公司拥有的双特异性抗体开发平台（即CRIB）。除此之外，公司还拥有以结构为导向的蛋白质改造能力、sdAd/mAb平台、CRAM（混合抗体开发）平台、BADC（双特异性抗体偶联药物）平台、BIMC（双特异性免疫调节偶联药物）平台、TIMC（三功能免疫调节偶联药物）平台、GIMC（糖免疫调节偶联药物）平台及CIMC（趋化因子免疫调节偶联药物）平台等，构筑技术护城河，用于开发全球领先的创新药品。 表1.公司前沿布局的技术平台推动创新研发药品名称领域靶点KN035肿瘤PD-L1 KN046肿瘤 基于先进的技术平台，康宁杰瑞开发出了差异化显著、竞争力强大的产品管线。 公司深度布局肿瘤领域，拥有1款已上市药物及11款具有自主知识产权的创新候选药物，主要包括已上市的KN035（PD-L1），进入临床阶段的KN046（PD-L1/CTLA- 4）、KN026（HER2/HER2）、KN019（B7）、KN052（PD-L1/OX40）及JSKN003（HER2双抗ADC），均具备best-in-class或first-in-class潜质。目前4款产品研发进度较快，分别为KN035、KN046、KN026和KN019。KN035于2021年年底获批上市，成为全球首个皮下注射的PD-L1抑制剂，且被纳入2022版CSCO胃癌诊疗、结直肠癌诊疗及免疫检查点抑制剂临床应用等指南；KN046适应症覆盖广泛，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、食管鳞癌、肝癌、三阴乳腺癌等。KN046用于治疗1L鳞状非小细胞肺癌正等待OS成熟报产；KN046用于治疗1L胰腺癌处于注册性临床阶段，市场前景乐观。KN026是公司采用具有自主知识产权CRIB平台开发的HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，有望超越曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的临床疗效。目前，KN026处于Ⅲ期临床阶段，有望成为第一个上市的国产HER2双抗。KN019或成为贝拉西普的首个生物类似药，KN019比自体免疫疾病的重磅药物Orencia活性强10倍，且安全性良好。 表2.公司临床管线整理抗体（靶点） 2全面整合的平台构建壁垒，驱动公司长期发展 2.1CRIB：解决双抗特有技术问题，彰显平台价值 单克隆抗体因其特异性靶向的能力，已在肿瘤治疗中被认可且广泛使用。肿瘤由于发病机制复杂，或对单一靶点的免疫治疗无应答或产生抗药性。与单克隆抗体相比，双特异性抗体具有同时结合两种特异性表位的功能，具备独特的生物学优势： 结合两种不同的抗原或抗原表位，把免疫细胞等效应细胞连接到肿瘤细胞上，或阻断细胞因子对肿瘤细胞的作用，进而增强对靶细胞的杀伤作用。 结合同一肿瘤细胞上的不同抗原表位以增强其结合特异性，同时减少脱靶毒性带来的不良反应。 结合同一免疫细胞上不同的免疫调节抗原，同时阻断/激活下游免疫信号通路，抑制或激活免疫细胞。 这种具有多功能的重组抗体作为肿瘤治疗药物，理论上具有比单抗药物（联用）更佳的临床价值。然而，这项工艺技术同样面临诸多挑战，其中主要包括： 双链错配问题：在单克隆抗体结构中，两条重链和轻链的氨基酸组成完全相同，四条链组合后仅有一种结构。然而，双抗则是通过共表达两条不同的重链和两条不同的轻链，从而实现同时结合2个不同抗原。因此，2条重链和2条轻链可随机产生16种结构组合，不考虑互为镜像结构的情况下，共有10种不同的抗体结构，但其中只有一种是目标结构。且因10种结构生化特性相似，提取目标产物难度大，导致双抗生产中纯度、产量、成本等均是难点。 图4.双链错配问题是双抗生产过程中的难点 Fc区域保留问题：片段型双抗(无Fc区域)可避免链交联问题，生产成本较低；全长型双抗（具备Fc区域）则因具备Fc，可以实现Fc介导的相关效应功能，其中包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）等，但存在结构构建较复杂、肿瘤渗透性较差等问题。 表3.双抗按有无Fc可分为片段型与全长型 公司构建了一种全球领先的异二聚体双特异性抗体研发平台，即CRIB平台，在保留Fc区域的基础上，通过调整电荷网络分布，可增加异二聚体形成的几率，同时阻碍同二聚体的形成。 CRIB平台能增加异二聚体形成及阻碍同二聚体的产生，目标异二聚体产出比例大于98%。公司基于KiH（Knobs-into-Holes）技术进行改进，引入突变(F405K等)及二硫键，修改残基侧链间的电荷及疏水作用及空间位阻，将两条不同的重链组合在一起，同时阻碍相同重链之间的同源二聚化。 图5.CRIB平台能增加异二聚体的同时阻止同二聚体的形成 CRIB平台为国内少数能够保持全长抗体特性并能进行工业规模生产的双特异性技术之一，底层技术牢固。Fc区域引入的突变不影响整体结构，其与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近，可有效解决研发中的CMC问题。单链抗体(scFv)融合、单域抗体等同源二聚体双抗技术门槛较低，不需要采用底层技术。 双抗技术平台受海内外优秀药企重视，交易价值不容忽视。从出让方看，双抗平台出让企业为国内领先的CDMO及创新型生物技术公司；从可产抗体结构来看，能生产全长型双抗的平台产生授权案例较多，其中包括药明生物WuXiBody、岸迈生物FIT-Ig、友芝友生物YBODY、金斯瑞SMABody等。 表4.部分有交易金额披露的双抗技术平台授权情况出让方受让方技术平台 2.2单域抗体平台构筑研发基础砌块，代表性产品临床效益已被验证 1993年，比利时布鲁塞尔自由大学免疫学家Hamers-Casterman研究组在分离骆驼血清时发现了一种天然缺失轻链的重链抗体，其重链可变区与铰链区之间没有CH1区，只含有一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2与CH3区，且抗原结合能力完全在VHH。VHH为目前已知的最小的功能抗体片段，其分子量约为15kDa，仅为传统抗体的十分之一左右，因此被称为纳米抗体（Nanobody），也称单域抗体。 图6.纳米抗体的分子量约为完整抗体的十分之一 基于VHH的特殊结构，纳米抗体在生物医药研发中得到充分肯定，其优势包括：特异性强，抗原亲和力高。相较于传统VH，VHH的CDR3区更长，氨基酸残基数是传统VH的2至3倍，且可形成指状凸环并嵌入抗原分子沟槽或裂隙内，进一步识别抗原表面的孔洞或隐藏的表位。 大规模生产成本低，储存容易。纳米抗体具有亲水性和单多肽性，且缺乏糖基化修饰，可在体外进行重组生产；且纳米抗体不易丧失生物活性，易于储存。 稳定性强，水溶性高。稳定性源自二硫键，可耐受高温、强酸、强碱等致变性条件；部分疏水性氨基酸位点突变后成亲水性，水溶性提升。 肿瘤组织渗透性强。分子量仅为15kDa，有极强的组织渗透力。 公司早年布局了纳米抗体在肿瘤领域的应用，与东南大学生命科学院合作，建立了免疫来源的骆驼纳米抗体噬菌体展示筛选平台，具备可溶抗原的快速制备能力和成熟稳