创新药系列研究：代药进展更新，国内迎来收获期

行业研究 证券研究报告 医药2023年01月28日 医药行业跟踪报告 创新药系列研究：氘代药进展更新，国内迎来收获期 推荐（维持） 华创证券研究所 证券分析师：刘浩 邮箱：liuhao@hcyjs.com 执业编号：S0360520120002 联系人：张艺君 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com 2022-01-27~2023-01-20 6% -4% -14%22/0122/04 -24% 22/06 22/0822/1123/01 医药沪深300 相关研究报告 《创新药系列研究：为什么看好EGFRxHER3双抗和ADC》 2023-01-17 《创新药系列研究：全球流感爆发，关注流感资产困境反转》 2022-12-20 《创新药系列研究：细胞治疗专题（一）：异体 CAR-T渐行渐近》 2022-10-15 氘（D）是氢（H）的稳定同位素，无毒无放射性。氘代药物是指含有氘原子的药物。氘代药的碳氘键（C-D）与常规的碳氢键（C-H）相比，稳定性更高可以影响药物的分布和代谢，进而可能改变药物的有效性、安全性和耐受性。氘代药物的潜在优势包括：1）氘代药物可能拥有更稳定的代谢过程，呈现更高的血药浓度和暴露量，降低给药剂量；2）氘代药物可能具有更长的半衰期，可以减少给药次数；3）氘代药物代谢途径可能变化，毒性代谢产物可能减少或消失；4）研发周期短，成本相对较低。目前，全球已经有多个氘代药物获批上市，一批氘代药物进入临床试验的不同阶段。 行业基本数据 股票家数(只) 446 占比%0.06 总市值(亿元) 79,236.41 8.48 流通市值(亿元) 58,430.18 8.22 相对指数表现 % 1M 6M 12M 绝对表现 10.0% 2.8% -8.8% 相对表现 0.8% 5.1% 4.5% 根据化合物来源不同，氘代药物的开发方式主要可分为两类：1）已上市药物氘代，2）氘代新分子实体。已上市药物氘代的难点在于能否成功规避专利并且在临床上做出显著优效，可腾挪的空间相对较小；新分子实体氘代则属于官能团优化修饰的范畴，更类似于一种常规药化筛选策略。在欧美市场，氘代药就是一个全新的分子实体，享受单独定价。因此，业界对氘代药的隐含要求是需要达到针对已上市药物的me-better疗效。一旦me-better疗效确切，氘代药物就可以兑现相应的价值。 国内氘代药物板块迎来收获期。国内多家公司在早先时候就开始布局氘代药领域，包括泽璟制药、海创药业、同源康、吉贝尔等，开发策略普遍以对已上市药物氘代为主。随着一批产品陆续进入到上市或者NDA审评阶段，国内氘代药物市场有望迎来收获期。 泽璟制药：多纳非尼治疗晚期肝细胞癌和晚期甲状腺癌两个适应症均已获批上市。杰克替尼治疗中、高危骨髓纤维化的III期临床试验数据优异，为首个NDA的国产创新JAK抑制剂，适应症扩展潜力巨大。 一品红：AR882高效低毒，痛风药市场潜力大。AR882分子是将苯溴马隆分子中乙基羟基化、苯并呋喃环引入4个氘代，从而改变苯溴马隆的代谢路径和代谢产物谱，降低肝毒性，IIb期试验数据优异。 海创药业：德恩鲁胺治疗醋酸阿比特龙和多西他赛治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）临床III期成功，影像学无进展生存期（rPFS）达到预期并且具有显著统计学意义。 氘代新冠药快速开发。在诸如新冠疫情这种重大公共卫生事件发生时，对现有药物氘代修饰能够快速开发临床急需的产品。1）氘瑞米德韦：从瑞德西韦优化，口服给药。2023年1月18日，君实生物公告氘瑞米德韦治疗新冠轻症的III期研究完成期中分析并达到主要有效性终点，已经提交上市申请。2）氘代奈玛特韦：辉瑞开发的新冠3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦）是当前数据更优，市占率最高的新冠口服药，但由于奈玛特韦半衰期短，需要 使用利托那韦作为增强剂，存在药物-药物相互作用，许多基础疾病用药人群无法使用。石药集团的SYH2055为氘代奈玛特韦，有望克服奈玛特韦必须与利托那韦联用的缺陷，将药物的适用人群扩展至因与利托那韦联用而无法覆盖的患者群体。 风险提示：新药研发不达预期，新药销售不达预期。 目录 一、氘代药物进展更新4 二、氘代药两大开发路径4 （一）已上市药物氘代5 （二）氘代新分子5 （三）氘代药看似简单，但要求是优效6 三、国内氘代药板块迎来收获期8 （一）泽璟制药：多纳非尼优效，杰克替尼NDA8 （二）一品红：AR882高效低毒，痛风药市场潜力大8 （三）海创药业：德恩鲁胺首个III期成功9 （四）氘代新冠药快速开发10 1、氘瑞米德韦：从瑞德西韦优化，口服给药10 2、氘代奈玛特韦有望延长半衰期，去除利托那韦11 四、风险提示11 图表目录 图表1主要氘代药物梳理4 图表2氘代丁苯那嗪5 图表3氘代丁苯那嗪销售额（亿美元）5 图表4氘可来昔替尼结构和选择性抑制TYK2激酶调控域5 图表5POETYKPSO-1和POETYKPSO-2有效性数据6 图表6各类药物首个产品上市时间统计6 图表7氘代ivacaftor7 图表8Vertex旗下CF药物销售额（亿美元）7 图表9CTP-543临床III期数据7 图表10CTP-543临床有效性案例7 图表11多纳非尼结构8 图表12多纳非尼肝癌OS数据8 图表13AR882结构和IIb期数据9 图表14德恩鲁胺结构10 图表15恩杂鲁胺销售额10 图表16氘代新冠药进展10 图表17VV116结构11 一、氘代药物进展更新 氘（D）是氢（H）的稳定同位素，无毒无放射性。氘代药物是指含有氘原子的药物。氘代药的碳氘键（C-D）与常规的碳氢键（C-H）相比，稳定性更高，可以影响药物的分布和代谢，进而可能改变药物的有效性、安全性和耐受性。 氘代药物的潜在优势包括：1）氘代药物可能拥有更稳定的代谢过程，呈现更高的血药浓度和暴露量，降低给药剂量；2）氘代药物可能具有更长的半衰期，可以减少给药次数；3）氘代药物代谢途径可能变化，毒性代谢产物可能减少或消失；4）研发周期短，成本相对较低。 研发来源 公司 药物 氘代-模板 适应症 阶段 已上市药物氘代 Teva AUSTEDO 氘代-丁苯那嗪 亨廷顿氏舞蹈症 已上市 泽璟制药 多纳非尼 氘代-索拉非尼 肝癌等 已上市 杰克替尼 氘代-momelotinib 骨髓纤维化 NDA 海创药业 德恩鲁胺 氘代-恩杂鲁胺 前列腺癌 pre-NDA Concert/SUN CTP-543 氘代-ruxolitinib 斑秃 III期完成 CTP-692 氘代-D-丝氨酸 精神分裂症等 II期 同源康 TY-9591 氘代-奥希替尼 EGFR+NSCLC III期 TY-302 氘代-哌柏西利 HR+乳腺癌 I期 吉贝尔 JJH201501 氘代-沃替西汀 抑郁症 II期 Avanir AVP-786/CTP-786 氘代-右美沙芬 抑郁症等 II/III期 Processa PCS-499/CTP-499 氘代-利索茶碱 糖尿病肾病 II期 Retrotope RT001 氘代-亚油酸 弗里德里希共济失调 III期 Alkeus ALK-001 氘代-维生素A 地图样萎缩 III期 Jazz JZP-386 氘代-羟丁酸钠 嗜睡症 I期 Vertex VX-561/CTP-656 氘代-ivacaftor 囊性纤维化 II期 信立泰 SAL0114 氘代-右美沙芬 抑郁症等 I期 石药 SYH2055 氘代-奈玛特韦 新冠轻症 I期 氘代新分子 BMS BMS-986165 无 银屑病等 已上市 君实/旺山旺水 VV116 氘代-GS621763 新冠轻症 NDA 一品红 AR882 苯溴马隆改造后氘代 痛风 IIb期 Vertex VX-984 无 实体瘤 I期 目前，全球已经有多个氘代药物获批上市，一批氘代药物进入临床试验的不同阶段。图表1主要氘代药物梳理 资料来源：各公司官网，FDA，CDE，华创证券 二、氘代药两大开发路径 根据化合物来源不同，氘代药物的开发方式主要可分为两类：1）已上市药物氘代，2）氘代新分子实体。 （一）已上市药物氘代 对已上市药物进行氘代是相对简单的开发策略，因为现有药物的有效性与安全性都已经过验证，而氘代不会影响药物分子的构象，能够最大程度地保留模板药物的结合性质，同时，有可能在临床上改善有效性及安全性。 2017年4月，Auspex开发的氘代丁苯那嗪（商品名：Austedo，被Teva收购）获得FDA批准治疗亨廷顿氏舞蹈症，成为全球首个获批上市的氘代药物。丁苯那嗪曾是亨廷顿氏舞蹈症（Huntington’sdisease）的标准治疗药物，但其半衰期短，每日需服药2-3次，且随着血药浓度的下降患者会出现戒断症状，副作用较大。而氘代修饰丁苯那嗪后，能够显著延长半衰期，降低副作用。氘代丁苯那嗪上市后迅速放量，2021年销售额达到了8.02亿美元，商业化大获成功。 图表2氘代丁苯那嗪图表3氘代丁苯那嗪销售额（亿美元） 丁苯那嗪 氘代丁苯那嗪 10 8 6 4 2 0 2009201020112012201320142015201620172018201920202021 资料来源：FDA，华创证券资料来源：Teva财报，华创证券 （二）氘代新分子 而没有模板药物的氘代新分子实体的开发难度则要高出许多，氘代成为一种改善代谢的药化手段，这种项目的数量较少，目前最成功的当属氘可来昔替尼（Deucravacitinib）。BMS预计到2030年，氘可来昔替尼销售额有望超过40亿美元。 图表4氘可来昔替尼结构和选择性抑制TYK2激酶调控域 资料来源：BMS官网，华创证券 氘可来昔替尼是由BMS开发的全新结构的氘代药物，为TYK2变构抑制剂，氘可来昔替尼通过结合TYK2的激酶调控域JH2，高选择性地抑制TYK2，对TYK2激酶催化域及 JAK1-3的抑制活性低，因此能够避免JAK通路相关的安全性问题。 2022年9月，FDA批准氘可来昔替尼用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。氘可来昔替尼的获批是基于两项关键III期临床研究POETYKPSO-1和POETYKPSO-2，分别纳入664名和1020名患者，共同主要研究终点均为与安慰剂相比， 在第16周达到PASI75和sPGA0/1（静态医生总体评估评分0或1分）的患者比例。结果显示氘可来昔替尼显著优于阿普斯特和安慰剂，氘可来昔替尼耐受性良好，未出现JAK抑制剂特征性的不良反应。 图表5POETYKPSO-1和POETYKPSO-2有效性数据 资料来源：BMS官网，华创证券 （三）氘代药看似简单，但要求是优效 如果我们将氘代药物看作药物的一个类型，以历史维度来看，和单抗、ADC、小分子靶向药等相对已经成熟的药物类型相比，氘代药物并没有想象中轻易成药。 图表6各类药物首个产品上市时间统计 资料来源：FDA，华创证券 而随着制药公司加强专利保护，化合物的氘代衍生物及其生物活性相关数据也被列入到相关专利中，或是在专利申请中包含如“本发明化合物存在同位素标记化合物，比如所述化合物含有一个或多个和自然界天然存在元素丰度不同的原子，包括氢、碳、氮和氧等同位素等，较重同位素取代如氘，由于其很好的代谢稳定性，可能增加半衰期或减少用量”的描述，从而防止产品被简单氘代。 但更核心原因是，在欧美主流市场，氘代药就是一个全新的分子实体，享受单独定价，与其他创新药没有区别。因此，业界对氘代药的隐含的要求是需要达到针对已上市药物的me-better疗效才可以获批上市。 因此，氘代药物发展至今，可以称得上是传统药物发现的一个补充手段。已上市药物氘代的难点在于能否成功规避专利并且在临床上做出显著优效，可腾挪的空间相对较小；而新分子实体氘代则属于官能团优化修饰的范畴，更类似于一种常规药化筛选策略。 一旦me-better疗效确切，氘代药物就可以兑现相应的价值，例如上述的氘