“秒懂”全球创新药系列研究之会议追踪：AACR2023本土药企临床进展

证券研究报告·行业深度报告·医药生物 “秒懂”全球创新药系列研究之会议追踪 ——AACR2023本土药企临床进展 证券分析师：朱国广 执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：zhugg@dwzq.com.cn2023年4月18日 联系人：朱国广/刘倩//郑川川/张翀翯/杨波 1 美国癌症研究协会年会(AACR)是全球规模最大的癌症研究会议之一，会议公布肿瘤早期研究和创新进展，包括发布大量的创新靶标、临床前研究数据或早期临床研究结果。2023年AACR大会于4月14日至19日在美国奥兰多举行，众多国内创新药公司亮相AACR大会，带来大量临床前和临床最新进展。 恒瑞的HER2ADCSHR-A1811，抗体部分为曲妥珠单抗，荷载为自有分子拓扑异构酶I抑制剂SHR9265，也是喜树碱衍生物依喜替康（exatecan）优化而来，具有更好的脂溶性和细胞通透性。SHR7971为恒瑞根据Dxd已发表的结构合成的化合物将SHR9265和SHR7971进行理化性质的比较，在pH5和pH7.4时SHR9265膜通透性是SHR7971的5倍(PAMPA模型)，细胞杀伤活性约为SHR7971的3倍。SHR-A1811的药物抗体比(DAR)为5.7。在旁观者杀伤效应测试时，共培养时SHR-A1811能够同时杀伤HER2+的SK-BR-3和HER2-的MDA-MB-468细胞，对MDA-MB-468的IC50为0.28nM。同时恒瑞也测试了不同DAR值下药物的体外疗效，SHR-A1811的疗效和DAR7.5时的分子相当，比DAR3.5的分子高，6是这一组合最佳的选择。 （https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/9665） 恒瑞的Trop2ADCSHR-A1921的荷载毒素为自有分子SHR9265（拓扑异构酶I抑制剂），A1921的DAR值为4，采用四肽可切割连接子，和其他的Trop2ADC相比A1921的抗体部分SHR7971拥有更好的TROP2亲和力，linker-荷载拥有更强的血浆稳定性减少游离毒素的脱靶毒性，毒素有更好的脂溶性从而带来更强的旁观杀伤效果，和IMMU132、SKB264相比拥有大于2倍的半衰期从而支持更灵活的给药频率，PK暴露的游离毒素/ADC的比值更低只有不到1%而其他竞品大概是5%-6%的水平。恒瑞的TROP2ADCSHR-A1921体内体外都表现出优良的稳定性和肿瘤杀伤活性 （https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/9664），其NSCLC的关键III期临床试验计划在中国进行，I期临床结果也显示了其初步有效性。 A1811对HER2阳性/突变实体的I期数据：研究纳入标准治疗无效或不耐受的HER2阳性乳腺癌、HER2阳性胃/GEJ癌、HER2低表达乳腺癌、HER2表达/突变型NSCLC或其他HER2表达/突变型实体瘤患者。SHR-A1811剂量为1.0~8.0mg/kg，每3周给药。2020年9月7日至2022年9月28日，250例既往接受过中位3线治疗的转移性乳腺癌患者接受了剂量递增、PK扩展，有1例患者经历了DLT。TRAE发生率97.2%，≥3级TRAE发生率52.4%、严重TRAE发生率12.4%,治疗相关死亡3例(1.2%),8例(3.2%)患者报告了ILD。总ORR为61.6%(154/250,95%CI55.3~67.7)，HER2阳性乳腺癌ORR81.5%(88/108，95%CI72.9~88.3)、HER2低表达乳腺癌ORR55.8%(43/77,95%CI44.1~67.2)、尿路上皮癌ORR63.6%(7/11)、 结直肠癌ORR30%(3/10)、胃GEJ癌ORR55%(5/9)、胆道癌62.5%(5/8)、非小细胞肺癌(NSCLC)(1/3)、子宫内膜癌(1/2)和H&N癌(1/1)患者均观察到客观缓解。全组6个月PFS率为73.9%。 恒瑞医药HER2ADCA1811vsDS-8201HER2+乳腺癌 在NCT05154604I期临床试验中，纳入了标准治疗失败的晚期实体瘤，在剂量递增阶段，SHR-A1921从1.5mg/kg给药至12.0mg/kg(每3周，静脉注射)。（https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10319）截至2022年10月21日，38例入组患者被纳入分析:18例在剂量递增期间入组(1.5mg/kg,n=1;3.0mg/kg,n=4;4.0mg/kg,n=8;6.0mg/kg,n=5)，20例患者剂量扩展(3.0mg/kg)。71.1%(27/38)为驱动基因阴性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，既往接受过以铂类为基础的化疗和抗pd-(L)1抗体治疗。4例患者出现剂量限制性不良反应，均为3级口腔炎(6.0mg/kg, 3例;4.0mg/kg,n=1)。建立的标准剂量为4.0mg/kg。在所有剂量队列中，最常见的治疗相关不良事件为恶心(71.1%)、口腔炎(65.8%)、贫血(42.1%)、呕吐、食欲下降、体重下降和皮疹(各为36.8%)。≥3级TRAE12例(31.6%);其中最常见的是口腔炎(n=7,18.4%)。没有患者因trae而停止研究治疗。截至截止日期，10例患者(NSCLC,n=5;三阴性乳腺癌2例;壶腹癌2例;卵巢癌，n=1)部分缓解:4例已证实，6例有待进一步证实。客观缓解率为33.3%(10/30;95%CI17.3~52.8)，疾病控制率80.0%(24/30;95%CI61.4~92.3)。 【恒瑞医药】HER2ADCA1811 HER2阳性乳腺癌 因为患者的基线差异，恒瑞的数据没法和8201的数据直接比数字,尽量选择基线相似的比较: ##在之前接受过T-DM1治疗的患者中:DS8201vsA1811的ORR是69.7%（n=406，DESTINY-Breast02研究）vs82.4%(n=17)恒瑞略好;##而在之前接受过1-3次治疗的患者中:DS8201vsA1811的ORR是79%（n=261，DESTINY-Breast03研究）vs81.8%(n=55)二者相差不大; HER2低表达乳腺癌 ##在中位治疗线数为3次的患者中：DS8201vsA1811的ORR是52.3%（n=372，DESTINY-Breast04研究）vs55.8%(n=77)二者相差不大; 其他瘤种 ##在非小细胞肺癌患者中：DS8201vsA1811的ORR是55%（n=119,DESTINY-Lung01,中位治疗线数为2线）vs40%(n=50，中位治疗线数为3线)A1811的基线更差，应答率稍低，推测在非小细胞肺癌上数据相似 ##在胃癌患者中：DS8201vsA1811的ORR是43%（n=119,DESTINY-Gastric01,中位治疗线数为2线）vs55%(n=9，患者基线未知) ##在胆道患者中：DS8201vsA1811的ORR是36.4%（n=22,JMA-IIA00423,中位治疗线数为2线）vs62.5%(n=8，患者基线未知) 从早期数据看恒瑞的A1811对基线更差的之前治疗多次的HER2阳性患者有潜力和8201竞争，而在二三线患者中的应答率和8201相似，此外二者三级以上不良反应发生率相似，A1811的的间质性肺病发生率比8201小，展现安全性更好的潜质。 风险提示：A1811的中位随访时间较短，间质性肺病发生的时间为4-11个月，随着随访时间的延长间质性肺病发生率有升高的风险，此外A1811 的用药剂量有高有低，本次数据展示的ORR并不一定代表其RP2D，RP3D剂量下的疗效数据。疗效的评判还需要更长随访时间的数据。 【恒瑞医药】TROP2ADCA1921 A1921的数据为实体瘤数据，瘤种组成各异，无法和其他TROP2ADC的数据直接比较，但从安全性数据看出A1921暂时没有DS-1062的间质性肺病的问题，没有Trodelvy严重的中性粒细胞减少问题。38个实体瘤患者其中71%为二线及以上且驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌患者，ORR为33%，参考其他TROP2ADC数据的患者基线和应答率，推测恒瑞的A1921疗效非劣于核心竞品。 和黄医药的赛沃替尼是一种高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂。摘要报告了赛沃替尼单药治疗MET扩增的晚期或转移性胃癌/胃食管连接部腺癌(GC/GEJ)患者的临床II期试验的初步疗效和安全性(https://www.abstractsonline.com/pp8/-!/10828/presentation/10376)。 在NCT04923932II期临床中患者基线为具有MET扩增的2线GC或GEJ，每日一次口服600mg。有效性：20名患者的ORR为45%（16名MET 基因拷贝数高的患者中达到50%，而在4名MET基因拷贝数低的患者中仅观察到1例PR）。4个月的DoR为85.7%，中位随访时间为5.5个月。 安全性：最常见的≥3级TRAE为血小板计数减少、超敏反应、贫血、中性粒细胞减少和肝功能异常。1名患者因4级肝功能异常(TRAE)而停止治疗，没有TRAE相关死亡。MET扩增的胃癌患者占所有胃癌患者的4-6%， 【和黄医药】MET抑制剂赛沃替尼 单药治疗MET扩增的二线胃癌和胃食管癌，ORR高达45%，二线胃癌的标准疗法为伊立替康或者紫杉醇单药，或者雷莫芦单抗+紫杉醇，ORR均不足30%，赛沃替尼单药在MET扩增的患者亚群中ORR优势显著。 风险提示 药物研发后期数据不及预期风险 随着样本量的增加，临床数据有可能会下降 竞争格局恶化风险 同靶点，同适应症竞品增加，竞争格局有可能会逐渐恶化 临床试验进度不及预期风险 临床试验审批审批时间，临床入组速度等都会影响进度 东吴证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准，已具备证券投资咨询业务资格。 本研究报告仅供东吴证券股份有限公司（以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议，本公司不对任何人因使用本报告中的内容所导致的损失负任何责任。在法律许可的情况下，东吴证券及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易，还可能为这些公司提供投资银行服务或其他服务。 市场有风险，投资需谨慎。本报告是基于本公司分析师认为可靠且已公开的信息，本公司力求但不保证这些信息的准确性和完整性，也不保证文中观点或陈述不会发生任何变更，在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。 本报告的版权归本公司所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布。如引用、刊发、转载，需征得东吴证券研究所同意，并注明出处为东吴证券研究所，且不得对本报告进行有悖原意的引用、删节和修改。 东吴证券投资评级标准：公司投资评级： 买入：预期未来6个月个股涨跌幅相对大盘在15%以上； 增持：预期未来6个月个股涨跌幅相对大盘介于5%与15%之间；中性：预期未来6个月个股涨跌幅相对大盘介于-5%与5%之间；减持：预期未来6个月个股涨跌幅相对大盘介于-15%与-5%之间；卖出：预期未来6个月个股涨跌幅相对大盘在-15%以下。 行业投资评级： 增持：预期未来6个月内，行业指数相对强于大盘5%以上；中性：预期未来6个月内，行业指数相对大盘-5%与5%；减持：预期未来6个月内，行业指数相对弱于大盘5%以上。 东吴证券研究所苏州工业园区星阳街5号邮政编码：215021 传真：（0512）62938527 公司网址：http://www.dwzq.com.cn 东吴证券财富家园