2022年“不可成药挑战”年度盘点

ForPersonalUseOnly 2022年“不可成药挑战”年度盘点 药明康德内容团队出品 2022年12月 本期看点： 2022年，多款FDA批准的新药针对的是历史上难以成药的靶点，主要侧重共价抑制和别构抑制等机制 一些蛋白降解疗法针对难以成药靶点，已迈入临床试验。未来此类技术有望成为攻克“难以成药”靶点的生力军 针对诸如p53、Myc、WEE1等不可成药靶点，多个科研团队设计出了可靠的针对性策略，并有望拓展到其他不可成药或难以成药的靶点。 在解决“难以成药”的靶点上，产业投融资事件较为活跃，共有 47起早期投融资事件（涉及43家新锐），融资约28.5亿美元。 ForPersonalUseOnly 前言 纵观新药开发历史，“难以成药”的靶点始终是科学家们想要挑战的圣杯。随着首个KRAS抑制剂在去年获批上市，这一领域又掀起了一波新的热潮。今年这一领域共有43家新锐获得约28.5亿美元的早期融资。在这篇文章中， 我们将为大家回顾2022年在解决“难以成药”难题上的诸多进展和突破，并展望这一领域的未来发展趋势。 1 ForPersonalUseOnly FDA新药：共价或别构抑制 2022年，FDA共批准了6款与“难以成药靶点”相关的新药，其中不乏一些具有里程碑式的创新疗法。考虑到这些疗法多为“first-in-class”新药，或是治疗某类疾病的“首款”疗法，这也表明一些“不可成药”或“难以成药”的靶点已成为过去，许多原先“无药可用”的患者的困境也将得到改善。 *数据来源：公开资料，药明康德内容团队制作 今年9月，Sotyktu（deucravacitinib）成为首款获FDA批准上市的TYK2抑制剂。这款疗法在去年就被预测是今年的诸多重磅疗法之一，一方面，这是因为它是中重度银屑病口服疗法上，近10年来的首个创新；另一方面，这也是因为TYK2这个靶点的特殊性。 作为JAK家族成员之一，TYK2是一种介导IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。由于激酶催化蛋白域结构上的相似性，靶向催化位点的激酶抑制剂往往不能获得很高的特异性。先前，科学家们就发现针对TYK2的抑制剂，也会抑制JAK家族的其他激酶，带来额外的副作用。而 2 ForPersonalUseOnly deucravacitinib则表明通过靶向结合假激酶（pseudokinase）蛋白域，可以更特异地抑制激酶活性，并生成具有临床效益的新药。这一全新的药物开发思路有望用于其他激酶，解决其他同样“难以成药”靶点的药物开发难题。 今年12月，FDA也批准了第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法— —Mirati公司KRASG12C抑制剂Krazati（adagrasib）。这一疗法的问世不仅为携带KRASG12C突变的NSCLC患者提供新的治疗选择，也进一步宣告KRAS抑制剂的成功不是偶然。未来针对KRAS其他突变，乃至其他传统上“不可成药”靶点的疗法同样值得期待。 除了这两款药物外，今年FDA批准的新药中还有数款药物同样使用共价抑制或别构抑制的机制（详见上表）。展望未来，辉瑞（Pfizer）开发的一款用于治疗斑秃的共价双激酶抑制剂ritlecitinib，以及SageTherapeutics和渤健（Biogen）开发的用于治疗产后抑郁症和抑郁症的GABAA受体阳性别构调节剂zuranolone均已在美国递交上市申请，有望在2023年获得回复。这些疗法的进展，也从侧面反映了当下产业开发小分子药物的一些策略。 3 ForPersonalUseOnly ©药明康德内容团队制图 蛋白降解疗法，未来的生力军 在共价抑制剂和别构抑制剂之外，以PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解疗法在近年来取得飞速发展，也成为了未来攻克“难以成药”靶点的新希望。今年，此类技术朝着攻克“难以成药”靶点的目标迈出了勇敢的步伐，比如KymeraTherapeutics的KT-333已在今年正式进入临床，挑战知名的难成药靶点STAT3。根据该公司最新信息，这款疗法已在剂量递增试验中显示出了实质性的靶点敲低作用，且未观察到剂量限制毒性。 又比如Plexium公司今年获得1.02亿美元的融资开发新一代靶向蛋白降解疗法，而其中就包括一款选择性降解IKZF2转录因子的分子胶——传统意义上说，转录因子是一类难成药的靶点。 除了这些进展外，其他一些蛋白降解疗法主要集中于已知可成药的靶点，以做概念的进一步验证。譬如Arvinas开发的PROTAC蛋白降解剂ARV-471日前公布了最新数据，在治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的2期临床试验中取得了38%的临床获益率（CBR）。NurixTherapeutics的BTK靶 4 ForPersonalUseOnly 向降解剂NX-2127在接受过多种前期治疗的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，也显示可以强力而且持久地降解BTK，让多名患者获得有意义的临床获益。 5 ForPersonalUseOnly ©药明康德内容团队制图 多项科学突破引人关注，未来可期 2022年，对于诸如p53、Myc、WEE1等“老大难”的不可成药靶点，多个科研团队设计出了可靠的针对性策略，并获得了令人欣喜的初步成果，为后续类似靶点的药物开发提供了可借鉴的路径。 在靶向p53上，加州大学旧金山分校（UCSF）的KevanM.Shokat教授团队开发了一款能够与p53Y220C突变体结合的小分子共价化合物，并实现了把其热稳定性恢复到和野生型p53相当的程度。这一突破性研究有望打开靶向p53这一历史上“不可成药”靶点的大门。 这一进展正是源自KRAS抑制剂带来的启示——Shokat教授的课题组已在靶向KRAS领域深耕多年。考虑到RAS蛋白本身缺乏可供药物结合的活性口袋，其团队在2013年的一篇《自然》论文中描述了将KRASG12C突变体“锁死”在失活构象的“口袋”，为特异性抑制KRASG12C突变体的活性提供了潜在靶标。这一思路有望同样应用于p53这个靶点。由Shokat教授联合 6 ForPersonalUseOnly 创建的NestedTherapeutics公司也在今年获得了9000万美元助力，朝着这个目标发起冲击。 与RAS蛋白类似，Myc蛋白也缺乏典型的活性口袋，而且在有些情况下甚至没有固定的构象，很难被小分子药物靶向。耶鲁大学的蛋白降解先驱Craig M.Crews教授团队在其之前开发的PROTAC蛋白降解技术基础上，又开发了一种靶向降解目标蛋白的新策略。由于Myc蛋白是一种转录因子，该团队将Myc结合的保守DNA序列与能够招募E3泛素连接酶的化学基团连接在一起，以求通过这种方式降解Myc。体外实验显示，此种蛋白降解剂能够有效降低细胞内的Myc水平。研究人员表示，这种新技术不但可以降解Myc蛋白，同样也很容易拓展到靶向其它难以成药的转录因子。 除了靶点抑制和蛋白降解，反向利用泛素化酶，稳定靶标蛋白也是一种极具潜力的成药策略。加州大学伯克利分校的DanielNomura教授团队与诺华生物医学研究所（NIBR）的研究人员合作开发了一种称为去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTACs）的新治疗模式，该方法能利用去泛素化酶，去除会被降解的靶标蛋白表面的泛素链，从而防止它们的降解并稳定蛋白水平。基于该机制，研究人员已开发了一款能够稳定肿瘤抑制蛋白WEE1激酶的DUBTAC。今年 7月，一家名为VicinitasTherapeutics的新锐公司获得6500万美元的A轮融资，拓展这一技术。 7 ForPersonalUseOnly ©药明康德内容团队制图 投资赋能技术，别开蹊径解决不可成药 今年，针对解决“不可成药”靶点，投资人们也展现出了相当的热忱。对新锐公司的早期（B轮及B轮前）投融资活动分析表明，投资人关注该领域的多种发展方向——2022年，这一领域共计有43家新锐获得了约28.5亿美元的融资。 从早期投资结果我们可以发现，专注于开发赋能性技术的公司或平台更受亲睐。这些新锐公司的创新药物发现技术可能更好地模拟生物系统，提高研发速度和规模，让对化学空间的探索更为有效和广泛。2022年，多家“平台型”或“发现引擎”公司获得投资人关注，以下列举几家典型的公司： OdysseyTherapeutics在B轮融资中获得了1.68亿美元。通过结合人工智能和机器学习，该公司期望能更好地设计分子，并挑战那些已被验证但尚无上市的解决方案的靶点；OMassTherapeutics在B轮融资中获得了1亿美元。它则利用天然质谱技术（NativeMS）观察天然状态下的膜蛋白生物学，发现这些蛋白靶点上的天然变构结合位点，从而筛选可用于经过高度验证但 8 ForPersonalUseOnly 难以成药的靶点的先导化合物；由诺奖得主RobertLefkowitz教授共同创建的Septerna在A轮融资中获得了1亿美元。该公司基于其独有的NativeComplex技术平台，能够在细胞环境之外重现GPCR的天然结构、功能和动力学，并基于结构进行药物筛选和设计。 除了创新药物开发平台，使用新方式抑制或降解具挑战性靶点的公司也是投融资的热点。TrianaBiomedicines公司在A轮融资中获得了1.1亿美元。该公司致力于开发基于E3泛素连接酶的分子胶，其药物发现引擎能够搜索600多种不同的E3连接酶，根据适应症和靶点挑选最佳E3连接酶进行药物开发；BonumTherapeutics是一家专注于开发基于其专有别构调节平台的条件性活化药物的公司，在A轮融资中获得了9300万美元。其新闻稿称，其开发的创新抗癌药物能在接触到肿瘤靶点后主动“变形”，精准抗癌的同时还能避免药物的副作用；GluBioTherapeutics也在今年完成了两次A轮融资，总计获得近7200万美元。该公司正在开发分子胶和双特异性靶向蛋白降解剂， 结语 2022年，朝着攻克“难以成药”靶点的难题，医药产业们迈出了多个坚实的步伐——无论是新药获批、临床进展、学术研究，都有一些可圈可点的进展。此外，多家具有潜力的公司也获得了资金的积极支持，有望为未来带来崭新的活力。我们相信，这些阶段性的进展，仅仅只是开始，还有太多”不可成药“的靶点等着我们去攻克。我们也期待在2023年能看到更多在这一领域上的好消息！ 9 ForPersonalUseOnly “不可成药”领域2022年获得早期融资的初创公司清单 公司名 融资轮次 融资金额 融资时间 NESTEDTHERAPEUTICS 种子轮 3500万美元 2022-01-01 璧辰医药 B轮 3000万美元 2022-01-04 ALUMIS B轮 2亿美元 2022-01-06 AMBAGONTHERAPEUTICS A轮 8500万美元 2022-01-06 76BIO 未披露 1001万美元 2022-01-07 晶蛋生物 Pre-A轮 近亿元 2022-01-07 REVIRTHERAPEUTICS Pre-A轮 数千万美元 2022-01-17 APPELLOPHARMACEUTICALS B轮 1350万美元 2022-01-24 SEPTERNATHERAPEUTICS A轮 1亿美元 2022-01-27 祐森健恒 A轮 2亿人民币 2022-02-08 CONGRUENCETHERAPEUTICS A轮 5000万美元 2022-02-09 TRIANABIOMEDICINES 未披露 3480万美元 2022-02-11 勤浩医药 B轮 数亿元 2022-02-14 PINTHERAPEUTICS B轮 1680万美元 2022-02-21 PLEXIUM 未披露 1.02亿美元 2022-02-23 VIBLIOME A轮 2200万美元 2022-02-24 格博生物 A轮 近5000万美元 2022-02-28 宇道生物 A+轮 4000万美元