降糖减重药物研究报告：GLP-1RA产品优势显著

2022年11月24日 医疗组 证券研究报告 生物制品行业研究 行业专题研究报告 市场数据(人民币） 市场优化平均市盈率18.90 国金医疗器械指数1802 沪深300指数3838 上证指数3081 深证成指11188 中小板综指11810 4770 4460 4151 3842 3533 3223 211019 220119 220419 220719 2914 国金行业沪深300 相关报告 1.《美瞳行业兼具消费和医疗属性，市场发展迅速-美瞳行业报告》，2022.10.92.《脊柱集采拟中标结果公布，国产份额有望提升-脊柱带量采购事件点》， 2022.9.28 3.《电生理集采方案发布，控费进入常态化阶段-心脏电生理集采事件点》， 2022.8.28 4.《基层医疗标准提升，有望拉动院内设备需求-乡镇卫生院服务能力标》， 2022.7.21 5.《国家脊柱集采文件发布，控费进入常态化阶段-骨科脊柱类集采事件》， 2022.7.12 袁维分析师SAC执业编号：S1130518080002(8621)60230221 yuan_wei＠gjzq.com.cn 降糖减重专题报告：新星GLP-1RA产品优势显著，看好未来成长空间 基本结论 GLP-1RA疗效优异、安全性好，糖尿病药物中优势显著。GLP-1（胰高血糖素样肽-1）具有抑制胰高血糖素（一种升血糖激素）分泌、抑制食欲、延缓胃排空等多重效果，共同产生降低血糖作用，多种GLP-1受体激动剂 （GLP-1RA）药物已获批上市用于治疗Ⅱ型糖尿病。临床试验结果显示，GLP-1RA药物还具有减轻体重、降低心血管结局风险等临床获益。安全性方面，GLP-1RA药物单独使用时引起低血糖可能性极低，而传统糖尿病药物如胰岛素、磺脲类及格列奈类药物均会增加患者低血糖风险。 多款产品国内陆续获批，看好未来成长潜力。2014年阿斯利康的艾塞那肽 获批Ⅱ型糖尿病适应症，成为国内首个GLP-1RA，此后其他7款产品陆续 获批上市，其中诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽和礼来的度拉糖肽分别于2016年、2021年和2019年上市。自2017年以来，GLP-1RA陆续进入国家和地区医保，市场份额稳步提升。2021年，GLP-1医院端份额在非胰岛素类药物中占比达到12.4%，同比增加6.2pct。由于其注射属性且为处方药，药店端占比略低，但增速稳定。2021年，GLP-1类药物医院端销售达 19.7亿元，同比增长104%，药店端销售2.4亿元，同比增长75%。 周制剂市场认可度较高，司美格鲁肽表现亮眼。从美国市场看，方便用药、减少用药频率已成为患者需求。周制剂（度拉糖肽，司美格鲁肽）提高了患者依从性，市占率稳步提升，替代日制剂趋势逐步显现：2018年，诺和诺 德最新产品司美格鲁肽进入美国市场后快速放量，增速亮眼；2021年，司美格鲁肽销售额385亿丹麦克朗（按当前汇率合52亿美元），同比增长67%。简便用药已成未来发展趋势，我们看好周制剂与口服剂型市场潜力。 国内治疗肥胖症药物市场广阔，多厂家布局GLP-1RA。随着中国人口肥胖 率的逐年提升，我国治疗肥胖症药物市场规模也不断发展扩张。目前国内治 疗肥胖症药物仅有奥利司他获批上市，患者选择范围有限。多个GLP-1RA已开始申报减重适应症。利拉鲁肽和司美格鲁肽分别于2014年和2021年在美国获批减重适应症，国内GLP-1RA暂无减重适应症获批，目前共有14家企业的肥胖症适应症GLP-1RA处于研发阶段，华东医药的利拉鲁肽和仁会生物的贝那鲁肽上市申请已获得国家药监局受理。 投资建议 国内糖尿病及肥胖症治疗药物市场广阔，目前GLP-1RA产品竞争格局较好 且渗透率较低。从产品力来看，GLP-1RA产品无论是从副反应还是治疗效果方面，相较于传统降糖药都更具优势。随着多款GLP-1RA产品获批在即，医生与患者认可度将逐步提升，我们看好市场进一步扩容，带动相关产品放量，推荐关注有相关布局的公司。 核心标的：华东医药（利拉鲁肽，司美格鲁肽）、石药集团（重组GLP- RA）、双鹭药业（利拉鲁肽）、信达生物（IBI362）等。 风险提示 政策风险、竞争加剧风险、研发不及预期风险、GLP-1类药物放量不及预期 风险 敬请参阅最后一页特别声明 -1- 医疗专题分析报告 内容目录 GLP-1RA副作用较小，减糖药物中优势显著3 多重机制高效降糖，作用全身提升疗效3 多款产品国内陆续获批，司美格鲁肽产品力较高6 医保助力放量，GLP-1RA市占率逐年提升6 简便用药已成未来发展趋势，看好周制剂与口服剂型市场潜力8 国内治疗肥胖症药物市场广阔，GLP-1RA优势显著11 投资建议13 风险提示13 图表目录 图表1：GLP-1降低血糖机制3 图表2：度拉糖肽与格列美脲（HbA1C平均降低水平）3 图表3：度拉糖肽与格列美脲（不同水平HbA1C比例）4 图表4：国内主要降糖药物5 图表5：GLP-1对其他器官的改善情况5 图表6：GLP-1RA心血管结局随访试验6 图表7：国内已获批的主要GLP-1RA7 图表8：GLP-1RA在非胰岛素类药物中市场份额占比7 图表9：GLP-1RA类药物进入医保情况7 图表10：GLP-1RA医院端销售（亿元）8 图表11：GLP-1RA药店端销售（百万元）8 图表12：全球主要GLP-1RA销量（百万支/百万片）8 图表13：全球主要GLP-1RA销售额（亿美元）9 图表14：全球司美格鲁肽不同剂型销量（万支/万片）9 图表15：全球司美格鲁肽不同剂型销售额（亿美元）9 图表16：已进入III期的GLP-1RA降糖适应症申报情况10 图表17：礼来GLP-1RA创新药Tirzepatide与司美格鲁肽头对头试验结果11 图表18：中国治疗肥胖症药物市场规模11 图表19：GLP-1RA减重适应症2022年前三季度销售额（亿美元）12 图表20：不同药物及其他治疗方式减重百分比结果对比12 图表21：国内GLP-1RA减重适应症申报情况12 -2- 敬请参阅最后一页特别声明 医疗专题分析报告 GLP-1RA副作用较小，减糖药物中优势显著 多重机制高效降糖，作用全身提升疗效 GLP-1（胰高糖素样肽-1，glucagon-likepeptide-1）是由小肠上皮L细胞所分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。人体自身分泌的GLP-1在体内无法长期存在，几分钟后便被二肽基肽酶降解失活，天然GLP-1无法用于临床治疗。 ⯀GLP-1RA通过多重机制降低血糖，临床疗效优异。GLP⁃1RA通过激活GLP⁃1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而直接发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲，协同控制患者血糖水平。T2DM 患者的多项临床研究均证实，GLP⁃1RA能有效改善空腹及餐后2h血糖，降低HbA1c，降低体重。 图表1：GLP-1降低血糖机制 来源：《认识降糖药新宠GLP-1受体激动剂》，各药品说明书，国金证券研究所 ⯀多项研究证明GLP-1RA具有更强的降糖疗效。根据中国2型糖尿病防治指南（2020年版），口服降糖药二甲双胍和（或）磺脲类治疗失效后，加用GLP⁃1RA可进一步改善血糖。YuPanC等人研究显示，二甲双胍和 （或）磺脲类控制不佳的T2DM患者加用利司那肽20μg/d，24周后较安慰剂空腹血糖下降0.48mmol/L，餐后2h血糖下降4.28mmol/L，HbA1c降低0.36%。ChenYH等人研究显示血糖控制不佳的T2DM患者给予度拉糖肽1.5mg/周或0.75mg/周单药治疗26周，较格列美脲单药分别多降低HbA1c为0.58%和0.32%。 图表2：度拉糖肽与格列美脲（HbA1C平均降低水平） 来源：JDiabetesInvestig，国金证券研究所 -3- 敬请参阅最后一页特别声明 医疗专题分析报告 图表3：度拉糖肽与格列美脲（不同水平HbA1C比例） 来源：JDiabetesInvestig，国金证券研究所 ⯀GLP-1RA较传统糖尿病药物安全性更好，低血糖风险低。安全性方面，GLP-1RA药物单独使用时引起低血糖可能性极低，而传统糖尿病药物如胰岛素、磺脲类及格列奈类药物均会增加患者低血糖风险。根据ChloeL. Edridge等人的研究，在胰岛素使用者中，轻度/中度低血糖患病率为50%，发生频率为23次/人/年，重度低血糖患病率为21%，发生频率为1次/人/年。而GLP-1RA具备葡萄糖依赖性，当血糖浓度低于4-5mmol/L时，停止发挥作用，引起低血糖可能性较低，2021年《中国2型糖尿病防治指南 （2020年版）》显示，老龄、长期患病、低血糖风险高以及有心血管并发症的患者，应当选择不增加低血糖风险药物，如GLP-1RA和SGLT2i类药物等。 -4- 敬请参阅最后一页特别声明 医疗专题分析报告 图表4：国内主要降糖药物 来源：刘洁《糖尿病药物治疗的现状及进展研究》，国金证券研究所 图表5：GLP-1对其他器官的改善情况 来源：《GLP-1临床应用及作用机制研究进展》，国金证券研究所 -5- 敬请参阅最后一页特别声明 医疗专题分析报告 作用于全身多器官，GLP-1RA减重同时益于心血管。GLP-1受体分布在全身各个组织，包括胰腺、肺、肾脏、中枢神经系统、心血管系统、胃肠道、皮肤迷走神经等。除了减重降糖的功效外，GLP-1RA对身体其他器官和组织都具有一定程度的改善作用，比如通过调控血脂、血压、血糖、体 重等心血管疾病危险因素，可以间接改善患者心血管功能；同时可直接作用心脏和血管，改善心肌供血和血管内皮细胞功能。 长期随访研究证明GLP-1RA心血管、肾脏结局获益确切。KristensenSL等人总结了7项大型临床研究荟萃分析（包括全球56004例患者），GLP⁃1RA降低3P⁃MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）12%，降低心血管死亡风险12%，减少致死性和非致死性卒中 16%，减少致死性或非致死性心肌梗死9%，降低全因死亡风险12%，减少因心力衰竭住院9%，减少肾脏复合终点（新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降30%、进展至终末期肾病或肾脏疾病导致死亡）17%，且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加。具体药物方面，根据KelseyHSheahan等人研究，已上市的GLP-1RA药物中利司那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽（注射液）、艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽和口服索马鲁肽均进行了心血管结局试验(CVOT)，所有药物在心血管结局方面均体现出非劣效性。其中利拉鲁肽、索马鲁肽（注射液）和度拉糖肽随访结果均显示心血管结局风险均显著降低，降低程度在10%-26%不等。 药物/实验名称 入组人数 中位随访时间（年） 患有心血管疾病比例 心血管结局风险降低程度 显著程度 （P值） 利司那肽/ELIXA 6068 2.1 100% 不显著 0.81 利拉鲁肽/LEADER 9340 3.8 81% 13.8% 0.01 司美格鲁肽（注射 液）/SUSTAIN-6 3297 2.1 60% 25.9% 0.02 艾塞那肽/EXSCEL 14752 3.2 73.1% 不显著 0.06 阿比鲁肽/Harmony 9463 1.6 100% 22.2% 0.0006 度拉糖肽/REWIND 9901 5.4 31.5% 10.4% 0.026 司美格鲁肽（口服） /PIONEER6 3138 1.3 84.7% 不显著 0.17 图表6：GLP-1RA心血管结局随访试验 来源：PostgradMedJ，国金证券研究所 多款产品国内陆续获批，司美格鲁肽产品力较高 医保助力放量，GLP-1RA市占率逐年提升 2014年阿斯利康的艾塞那肽获批II型糖尿病适应症，成为国内首个GLP-1RA，此后其他7款产品陆续获批上市，其中诺和诺德的利拉鲁肽