创新药周报：Resmetirom三期成功，NASH大潮来临

www.hczq.com 创新药周报20221225： Resmetirom三期成功，NASH大潮来临 @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 NAFLD（non-alcoholicfattyliverdisease，非酒精性脂肪性肝病）包括不同严重程度的肝疾病。NASH（non-alcoholicsteatohepatitis，非酒精性脂肪性肝炎）是NAFLD的严重类型，被定义为5％以上的肝脏脂肪变性（steatosis），合并炎症（inflammation）、肝细胞损伤 （ballooning），伴有或者不伴有纤维化（fibrosis）。 目前，尚无NASH的对症药物获批，临床上存在巨大的未满足需求。 ┃NASH疾病进程和美国流行病学 数据来源：Modelingtheepidemicofnonalcoholicfattyliverdiseasedemonstratesanexponentialincreaseinburdenof 流行病学数据显示，NAFLD影响全球25%的成年人，15%～25%的NAFLD患者会发展为NASH。 美国NASH患者人数约为1500-3000万。 中国成年人NAFLD发病率达到29.2%。上海和北京的流行病学研究结果显示：普通成人B型超声诊断出的NAFLD患病率10年间由15%上升至31%；肝活检显示NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%。预计国内NASH患者在数千万级别。 ┃全球及中国NASH流行病学 40% 31.8% 30.5% 30% 29.2% 27.4% 23.7% 24.1% 25.2% 20% 13.5% 10% 0% 非洲 亚洲 欧洲 中东 北美 南美 世界 中国 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。 数据来源：https://www.the-nash-education-program.com/what-is-nash/how-prevalent-is-nash/，UnexpectedRapidIncreaseintheBurdenofNAFLDinChinaFrom2008to2018:ASystematic NASH/NAFLD本质上是一种复杂的代谢性疾病，涉及到糖代谢、脂代谢等各方面。单一药物作用机制，难以同时改善所有指标。而改善的指标和NASH长期结局的相关性也并未完全明确，并且需要长周期随访。 （长期终局包括：NASH无肝硬化患者进展至肝硬化、NASH肝硬化代偿期患者出现 肝硬化失代偿、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。） NASH是一种“沉默”的慢性病，患者在发展出肝硬化之前不会经历明显的症状，这也导致临床上在NASH阶段对疾病进行介入治疗和肝穿活检的动力不足。同时，开发专门针对NASH的无创诊断方法非常必要。 长发病周期也要求NASH药物具有更好的依从性、更高的安全性（尤其是心血管安全性）和更易接受的不良反应。 FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点。 ┃NASH/NAFLD病因 ┃FDA规定NASH临床试验终点 组织学特征 评判标准 得分 <5% 0 5%～33% 1 肝细胞脂肪变性 34%～66% 2 >66% 3 无 0 小叶内炎症（20 <2个 1 倍镜计数坏死灶） 2～4个 2 >4个 3 无 0 肝细胞气球样变 少见 1 多见 2 NAS评分合计：0~8纤维化级别（F） 无 0 窦周或门静脉 1 3区，轻度窦周纤维化 1a 3区，中度窦周纤维化 1b 门静脉 1c 窦周和门静脉/门静脉 2 桥接纤维化 3 肝硬化 4 THR-β（甲状腺激素受体β亚型）在人体肝脏中高表达，能够调节 脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。 同时，THR-β可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。 而NASH患者肝脏的THR-β功能弱于健康人，也加重了线粒体功能 异常和脂肪毒性。 因此，THR-β激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗NASH的潜 力，包括： 调控脂肪合成， 调控脂肪酸氧化作用， 调控胆固醇代谢， 调控线粒体功能， 通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。 目前，有多款THR-β激动剂处于不同临床阶段。 海外进度较快的Resmetirom和VK2809的II期临床试验结果均显示了降低肝脏脂肪、纤维化以及系列生物标志物改善的潜力。 国内歌礼制药和拓臻生物进展较快。 歌礼制药除了THR-β激动剂ASC-41单药以外，还开发了2款固定剂量复方制剂。 ┃THR-β激动剂临床进度 药物 公司 进度 Resmetirom(MGL-3196) MadrigalPharmaceuticals III期 VK-2809 VikingTherapeutics II期 ASC-41 歌礼制药 II期 ASC-41+ASC-42 歌礼制药 I期 TERN-501 拓臻生物 II期 ALG-055009 AligosTherapeutics I期 12月19日，MadrigalPharmaceuticals宣布Resmetirom治疗NASH的临床III期研究MAESTRO-NASH达到终点。 MAESTRO-NASH是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床III期试验，共入组966名患者，按照1:1:1的比例随机分配接受Resmetirom80mg、100mg以及安慰剂治疗，患者在入组时及治疗52周时分别接受肝脏活检评估。活检的双重主要终点是NASH缓解即NAS（NAFLD活动评分）降低≥2分且纤维化没有恶化，或纤维化程度减少1分且NAS评分没有恶化，达到任一终点都被认为是达到主要终点，关键的次要终点是LDL-C的降低。 参加MAESTRO-NASH研究的所有患者（总共多达2000名）将在最初的52周治疗期后继续接受长达54个月的治疗，以累积和测量肝脏临床结果事件，包括进展为肝硬化和肝失代偿事件，以及全因死亡率。 ┃MAESTRO-NASH研究试验设计 本次疗效分析评估了955名患者的临床疗效，结果显示，MAESTRO-NASH研究达到双主要终点及关键次要终点： NASH症状缓解且纤维化不恶化的终点在80mg、100mgResmetirom组的发生率为26%、30%，而安慰剂组为10%；纤维化改善且NAS未出现恶化在80mg、100mgResmetirom组发生率为24%和26%，而安慰剂组为14%。 研究还达到了24周LDL-C水平下降的关键次要终点，80mg、100mgResmetirom组分别下降16%和12%，而安慰剂组则上升1%，具有显著差异。 安全性方面，Resmetirom具有良好的安全性与耐受性，与此前III期研究整体安全性一致，各治疗组严重不良事件（SAEs）的发生率相似，因不良反应而停药的患者占比较低。 ┃MAESTRO-NASH研究试验数据 Madrigal目前正在进行四项3期临床试验，以评估Resmetirom治疗NASH的安全性和有效性：MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE和MAESTRO-NASH-OUTCOMES。 Madrigal计划将于2023年上半年提交Resmetirom用于NASH治疗的新药上市申请。 Viking公司开发的THR-β激动剂VK2809处于临床IIb期阶段。 其治疗NASH患者的IIa期研究数据显示：16周时，VK2809组患者的肝脂肪含量的中位数降低45.4％（安慰剂组18.7%），其中70.4％患者的肝脏脂肪含量相对至少降低了30％（安慰剂组22.2%）。 治疗12周时，与安慰剂组相比，VK2809组患者的LDL-C、肝转氨酶ALT水平、体重指数和高血压均显着降低。 ┃VK2809临床IIa期有效性数据 歌礼为国内NASH领域龙头，合计布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素β受体（THR-β）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药及3款固定剂量复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40处于临床IIb期，THR-β激动剂ASC41正在美国进行临床II期试验。 2022年下半年，歌礼NASH领域的里程碑事件包括：ASC40（FASN）治疗经活检证实NASH患者的IIb期临床在2022美肝会公布期中分析顶线数据；ASC41(THR-β)NASHII期临床完成首次患者给药，与中国+美国监管沟通ASC43F固定剂量复方疗法II期策略；ASC42(FXR)治疗原发性胆汁性胆管炎完成DDI研究。 ┃歌礼制药NASH/PBC在研产品管线 ASC41是一种小分子肝脏靶向性前体药物，主要通过CYP3A4代谢形成活性代谢物ASC41-A，ASC41-A是一种选择性THRβ激动剂。ASC41用于经肝穿活检确诊的NASH患者的II期ASC41临床试验已获得中国多个机构审查委员会(IRB)批准。 2021年9月，歌礼制药全资附属公司甘莱宣布，ASC41健康受试者药物相互作用和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者药代动力学(PK)美国I期临床试验取得良好顶线数据。该项临床研究由两个队列组成。第一个队列评估了健康受试者口服5毫克ASC41片剂并同时使用伊曲康唑（CYP3A4强抑制剂）或苯妥英（CYP3A4强诱导剂）的安全性、耐受性和药代动力学。第二个队列评估了NAFLD患者口服5毫克ASC41片剂的安全性、耐受性和药代动力学。药物相互作用数据表明，在使用或不使用伊曲康唑或苯妥英的情况下，活性代谢物ASC41-A的暴露量并无临床显著的差异。这些数据显示，ASC41相较其他处于后期临床开发的THRβ激动剂具有竞争优势。此外，这些研究结果表明，ASC41/ASC41-A与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者常用的抗抑郁药物（选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5－羟色胺－去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，其中大部分为轻度╱中度CYP3A4抑制剂）之间产生具有临床意义的药物相互作用的可能性小。此外，根据体外转运体研究预测，ASC41/ASC41-A对他汀类药物的暴露量无明显影响。 公司计划将于2022年内完成对经肝穿活检确诊的NASH患者的首次给药。 ┃ASC41作用机制┃ASC41I期临床试验数据 ASC40是歌礼旗下全资子公司甘莱自SagimetBiosciences公司引进的FASN抑制剂，能够通过抑制新生脂肪合成途径发挥作用。 歌礼的合作伙伴SagimetBiosciences于2022年6月在2022年国际肝脏大会（EASL年会）以墙报形式展示了ASC40的IIb期试验最新情况。在分析中，II期试验患者的血液样本已经分析且已发现患者的代谢物特征最有可能对ASC40治疗作出应答，通过磁共振成像质子密度脂肪含量(MRI-PDFF)的肝脏脂肪含量变动测定。采用非线性回归机器学习算法分析50毫克ASC40组（n=34）的代谢组学结果，以确定可预测肝脏脂肪应答（由MRI-PDFF测定）的生物标志物组别。在第12周时，丙氨酸氨基转移酶(ALT)及低密度脂蛋白(LDL)以时间相关方式大幅减少。可预测对ASC40产生肝脏脂肪应答的预测性代谢物特征已获确定。 ┃ASC40作用机制┃ASC40在NASH患者中治疗的疗效及安全性 Sa