创新药周报：数项研究再获新进展，看阿尔茨海默治疗路在何方

一、本周聚焦：阿尔茨海默症研发盘点 阿尔茨海默病（AD）是一种导致痴呆的进行性神经退行性疾病，随着全球预期寿命的延长导致与衰老相关的疾病的患病率急剧上升。尽管数十年来全球针对阿尔茨海默展开了百余项新药研发项目，但是由于发病机制复杂，无数新药折戟。 近一周内数项临床陆续获得了好消息，为这一疾病治疗方案的开发带来了希望。 本周，我们从对阿尔茨海默症多种治病因素的探索进行介绍，并对全球目前在研的百余项治疗方案进行盘点，同时也对本周最新进展的四项临床结果进行更新。 阿尔茨海默病治疗需求上升，致病因素持续探索中：随着社会老龄化程度不断加深，预计2030年全球用于痴呆症的费用将达2.54亿美元。AD治疗诊断领域在过去数十年取得了重大进展，诊断已从基于症状和体征的综合征，转变为基于疾病病理特征的生物标志物构建：β淀粉样蛋白沉积、病理性tau蛋白和神经变性。目前主流致病因素解释包括：中枢胆碱能系统损伤学说、Aβ学说、tau蛋白异常磷酸化学说、炎症损伤学说、兴奋性神经损伤学说、肠道菌群学说。 百余项治疗药物研发进行中，主流方向DMT涉及多种靶点：AD治疗方案的开发需要在关注治疗有效性的同时兼顾风险，增加药物开发成功的可能性。根据2022Alzheimers Dement统计的172项治疗AD试验的143种药物来看，DMT是目前研究中最常见药物，涉及靶点包括淀粉样蛋白、tau、炎症等。 多项临床研发取得积极成果，阿尔茨海默症药物研发迎来收获期：本周针对阿尔茨海默症的多项临床研发取得积极成果，全球研发迎来收获期。 礼来Donanemab治疗阿尔茨海默症三期头对头击败渤健Aducanumab。 AxsomeTherapeutics疗法AXS-05临床3期试验达成主要与次要终点。 卫材Lecanemab验证性III期Clarity-AD全部结果公布。 Anavex2-73治疗阿尔茨海默症认知功能减退2b/3期临床成功。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为艾迪药业、百济神州-U、博瑞医药、泽璟制药-U、复星医药。后5的为众生药业、神州细胞-U、科兴制药、键凯科技、舒泰神。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为云顶新耀-B、亚盛医药-B、康哲药业、药明巨诺-B、康宁杰瑞制药-B。后5的为三叶草生物-B、先声药业、康诺亚-B、石药集团、荣昌生物-B。 三、本周IPO：思路迪——PD-L1成功上市，后续创新梯队已就绪。 百利天恒——化药+中成药+创新生物药，三管齐下的仿创新秀。 四、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：阿尔茨海默症研发盘点 本周，针对阿尔茨海默症的多项临床研发取得积极成果：礼来Donanemab头对头击败渤健Aducanumab；Axsome Therapeutics宣布其在研疗法AXS-05（右美沙芬+安非他酮）在临床3期试验中达成主要与次要终点；卫材Lecanemab验证性III期Clarity-AD全部结果公布；Anavex Life Sciences宣布Anavex 2-73治疗阿尔茨海默症认知功能减退的2b/3期临床达到主要终点和关键次要终点。 阿尔茨海默病（AD）是一种导致痴呆的进行性神经退行性疾病，随着全球预期寿命的延长导致与衰老相关的疾病的患病率急剧上升，AD也逐渐成为全球迄今为止最常见的老年痴呆症。尽管数十年来全球针对阿尔茨海默展开了百余项新药研发项目，但是由于发病机制复杂，无数新药折戟。近一周内数项临床陆续获得了好消息，为这一疾病治疗方案的开发带来了希望。 本周，我们从对阿尔茨海默症多种治病因素的探索进行介绍，并对全球目前在研的百余项治疗方案进行盘点，同时也对本周最新进展的四项临床结果进行更新。 1.1阿尔茨海默病治疗需求上升，致病因素持续探索中 阿尔茨海默病随全球人类预期寿命延长患病率急剧上升。阿尔茨海默病（AD）是一种导致痴呆的进行性神经退行性疾病。随着全球医疗水平的提升，人类预期寿命的延长导致与衰老相关的疾病的患病率急剧上升，AD也逐渐成为全球迄今为止最常见的老年痴呆症。据艾昆纬统计，全球的痴呆患者超过4500万人，然而目前仍然缺乏有效的对因治疗方法，据其估计，全球痴呆症患者人数将从2019年的5740万例增加到2050年的1.5亿例，使痴呆症成为全球最大的公共卫生挑战之一。 阿尔茨海默症成国人老年病焦点，预计2030年全球用于痴呆症的费用将达2.54亿美元。近十年，中国已逐步迈入老龄化社会。根据2020年第七次全国人口普查显示，中国60岁以上人口2.64亿人，占总人口的18.7%。随着老年人比重的提升，痴呆症尤其是AD患者人数可能将在中国迅速增加。AD在65岁人群中的患病率为3.21%，据此估算，目前中国AD患者数量超过700万。1990年至2019年，中国阿尔茨海默病及相关痴呆症死亡人数排名从第十名提升至第五名，病程较长，不可逆且致残率高，有多种合并症，需要长期护理，阿尔茨海默症逐渐成为国人老年疾病的关注焦点。据艾昆纬统计，基于2015年全球用于痴呆症的费用为9575.6亿美元，预估到2030年将达到2.54万亿美元，到2050年将达到9.12万亿美元。 图表1：2003-2021中国人口结构变化 图表2：1990年至2019年中国阿尔茨海默病及相关痴呆症死亡人数排名的变化 AD治疗诊断领域在过去数十年取得了重大进展，诊断已从基于症状和体征的综合征，转变为基于疾病病理特征的生物标志物构建：β淀粉样蛋白沉积、病理性tau蛋白和神经变性。AD病理现象复杂，大脑组织检查结果表明，AD患者普遍存在脑神经细胞外大量β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积形成的老年斑、tau蛋白异常磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFTs）、神经元丢失、神经营养不良、突触丢失等病理现象。除此之外，学界也已经确定了散发性AD的许多遗传风险因素，从而能够进一步了解该疾病的分子基础。 淀粉样斑块和tau蛋白过度磷酸化是导致AD进展的主要因素。细胞外β淀粉样蛋白沉积导致老年斑的产生；过度磷酸化的tau蛋白导致神经细胞微管的解体，破坏细胞骨架和信号转导过程。其他因素如神经信息、氧化应激、胆碱能不足、线粒体功能障碍和自噬功能障碍也在疾病进展中发挥重要作用。 图表3：阿尔茨海默病的病理生理学 【中枢胆碱能系统损伤学说】 胆碱能系统损伤学说是最早提出的AD发病学说，早期检查表明AD患者脑内发生了严重的胆碱能系统损伤。乙酰胆碱（ACh）是重要的中枢兴奋性神经递质，其与学习、记忆等多种高级行为相关，中枢胆碱能神经系统通过调节乙酰胆碱的合成与释放从而影响中枢乙酰胆碱水平。根据早期检查AD患者大脑研究显示，发现基底前脑Meynert基底核（主要组成为胆碱能神经元）发生严重的神经变性，同时大脑皮层突触前胆碱能递质严重耗竭且胆碱乙酰转移酶活性显著降低，以上两点表明在AD患者脑内发生了严重的胆碱能系统损伤。AChE是水解ACh的特异性酶，其通过破坏ACh的正常生理结构从而使其失活。乙酰胆碱酯酶抑制剂通过阻断AChE功能，增加ACh在突触间隙的存活时间，从而恢复胆碱能系统功能。AChEIs是最早获批用于治疗AD的一类药物，也是目前临床上使用最广泛的AD治疗药物。 作为目前临床使用最为广泛的AD治疗药物，AChEIs治疗有效率仍有待提高。目前已批准上市用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂包括 ： 它克林（tacrine）、 多奈哌齐（donepezil）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰他敏（galanramine）。它克林因严重肝毒性目前已退出使用，其他AChEIs仍作为治疗轻中度AD的临床一线用药。但是这些药物在轻中度患者的长期治疗（治疗时长6个月以上）中的有效率仅为50%，停药后维持时间为1-1.5年，且不能逆转疾病特征。除此之外，Memogain由Galantos公司开发，是加兰他敏的前体药物，与加兰他敏相比脂溶性大大提高，其在大脑中的生物利用度是加兰他敏的15倍以上，与同等剂量的加兰他敏相比效力增加了3-5倍，胃肠道和其他不良反应较少，目前正处于I期临床试验；Encenicline是Bayer公司开发的口服α7nAChRs激动剂，目前正在进行治疗AD和精神分裂症相关认知缺陷的Ⅲ期临床试验； Nelonicline是AbbVie公司开发的α7nAChＲs激动剂，用于治疗轻中度AD，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。 图表4：用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂 【Aβ学说】 Aβ学说是近年解释AD发生的主流学说，神经细胞外Aβ聚集形成老年斑又称淀粉样斑块，是AD发生的最主要病变特征之一。Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经分泌酶降解生成，通常Aβ的产生和降解能保持平衡，然而在AD病理过程中，生成过多的Aβ不能被及时清除，则会产生聚集，形成不溶性淀粉样蛋白，沉积在脑组织里构成淀粉样斑块。APP的降解主要包括两条途径，主要涉及α、β、γ三种分泌酶：1）非淀粉样水解途径是当APP经α、γ分泌酶切割后，产生具有神经保护作用的可溶性胞外片段sAPPα，而不会产生Aβ；2）淀粉样水解途径指当APP在β、γ分泌酶连续水解作用下，会产生包括Aβ1-40、Aβ1-42在内长度不同的多肽（统称为Aβ）。这些Aβ单体具有聚集性，聚集后依次形成可溶性Aβ寡聚体、不溶性淀粉样纤维、淀粉样斑块，从而发挥神经毒性，导致AD的发生。临床上通过抑制Aβ来治疗AD的方法主要有三类：通过减少Aβ的生成以降低脑内Aβ水平：包括β分泌酶-1抑制剂和γ-分泌酶抑制剂，但大多数该类抑制剂由于选择性差或难以入脑，而在临床前试验或临床试验中终止。Elenbecestat是由Eisai公司研发的BACE-1抑制剂，用于治疗轻度认知障碍和轻度老年痴呆症，并进入到Ⅲ期临床试验，然而根据数据安全监测委员会进行的安全审查结果，该产品的开发被停止。 免疫疗法：包括主动免疫疗法和被动免疫疗法，主动免疫疗法通过接种Aβ抗原使机体获得Aβ免疫清除能力，但大多数治疗方案因严重的不良反应（如引发急性脑膜炎等）而被终止；被动免疫疗法通过注射人源性Aβ抗体以达到清除Aβ的效果，因其能避免严重的免疫反应而成为研究热点。Biogen的Aducanumab已经获得FDA批准上市，尽管AducanumabIb期临床试验结果显示能够显著降低患者脑中β－淀粉样蛋白，但独立委员会评估后认为该药对AD患者的疾病没有改善。具有相同的靶点和相同的作用机理，罗氏的ganten