创新药周报：Elahere临床III期成功，FRαADC潜力巨大

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20230507： Elahere临床III期成功，FRαADC潜力巨大 2023-05-07 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 叶酸受体α（FolateReceptorα，FRα） 证券研究报告 叶酸是一种水溶性的维生素，是人体必需的维生素之一，缺乏叶酸与胎儿神经管畸形、巨幼细胞性贫血等疾病密切相关。叶酸的摄取由叶酸受体介导，叶酸受体是一种糖基磷脂酰肌醇偶联蛋白，包括FRα、FRβ、FRγ和FRδ。 FRα是极具潜力的肿瘤治疗靶点，除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。FRα在正常组织中表达水平低，但在肿瘤组织中过度表达，特别是在非小细胞肺癌（14-74%）、三阴性乳腺癌（35-68%）、间皮瘤（72-100%）、上皮性卵巢癌（76-89%）、子宫内膜癌（20-50%）等癌种中。 然而针对FRα靶点的药物研发难度大，此前小分子偶联药物、单抗药物均遭遇失败，直至ImmunoGen的ADC药物Elahere获批上市，首次证实该靶点的成药性。 目前还有多种通过ADC、CAR-T、双抗等不同机制靶向FRα的药物正在研发。 ┃FRα在肿瘤组织和正常组织中的表达情况┃靶向FRα的多种药物作用机制 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 3资料来源：MarianaScarantietal.,Exploitingthefolatereceptorαin oncology，华创证券 Elahere（mirvetuximabsoravtansine，IMGN853）是ImmunoGen研发的FRαADC，选用微管抑制剂DM4作为毒素分子，由可裂解的linkerSPDB连接至FRα受体M9346，平均DAR值约为3.4。 2022年11月，FDA批准Elahere上市，用于治疗FRα阳性且接受过1-3线全身治疗的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌成年患者。上市后销售放量迅速，2022年销售额260万美元，2023年一季度销售额达到2950万美元。 2020年10月，华东医药与Immunogene达成独家临床开发及商业化协议，获得IMGN853在大中华区的独家临床开发及商业化权益，华东医药支付4000万美元首 付款和最高达2.65亿美元的里程碑费用。目前IMGN853正在中国开展III期临床研究，预计将于2023年下半年递交上市申请。 ┃IMGN853分子设计┃Immunogene研发管线 Elahere的获批是基于一项单臂关键临床II期研究SORAYA的积极结果。这项临床研究招募了106名FRα高表达的铂类化疗耐药的卵巢癌患者，中位既往治疗线数为3线，所有患者均接受过贝伐珠单抗治疗。结果显示，研究者和BICR评估的ORR分别为32.4%和31.6%，包括5例CR，mDOR分别为6.9和11.7个月，mPFS分别为4.3和5.5个月。安全性方面，TRAE分别导致19%、32%和7%的患者用药剂量减少、用药延迟或停药。最常见的TRAE通常为低级别且可逆，包括视力模糊、角膜病和恶心，Elahere的处方信息也包含了眼毒性的黑框警告。 此前临床III期研究FORWARDI中，IMGN853对比化疗在铂耐药卵巢癌患者中未达到PFS主要终点，然而在指定的高FRα表达患者亚群中，在所有疗效终点观察到IMGN853积极的抗肿瘤活性，因此SORAYA招募了FRα高表达的患者。2022年11月，FDA批准Elahere的同时还批准了VENTANAFOLR1(FOLR1-2.1)RxDx伴随诊断检测，以帮助识别符合Elahere治疗条件的患者。大约35-40%的卵巢癌患者高表达FRα，定义为≥75%的肿瘤细胞染色强度为2+。 ┃SORAYA患者基线┃SORAYA试验疗效数据 2023年5月3日，ImmunoGen公布了确证性临床III期研究MIRASOL顶线数据，IMGN853相比化疗显著降低了患者疾病进展和死亡风险。 这项临床III期研究招募了453名FRα高表达的铂类化疗耐药的卵巢癌患者，均接受过1-3线全身性治疗。截至2023年3月6日，OS中位随访时间为13.1个月，14%的IMGN853组患者仍在继续接受治疗，而化疗组则为3%。试验结果显示，IMGN853组和化疗组患者的mPFS为5.62vs3.98个月，HR为0.65(p<0.0001)；mOS为16.46vs12.75个月，HR为0.67(p=0.0046)；ORR为42.3%vs15.9%。 安全性方面，IMGN853安全性和耐受性优于化疗，IMGN853组和化疗组的≥3级TEAE发生率为42%vs54%，严重不良反应发生率为24%vs33%，TEAE导致 停药的比例为9%vs16%。 ┃MIRASOL患者基线及顶线数据 ImmunoGen还在开展多项临床研究以进一步拓展Elahere的适应症范围： •临床II期研究PICCOLO评估IMGN853在FRα高表达的铂敏感卵巢癌患者中的疗效，已于23Q1完成患者招募，此前临床I期结果显示这群患者中ORR为64%。 •临床III期研究GLORIOSA评估IMGN853+贝伐珠用于FRα高表达的铂敏感卵巢癌患者维持治疗的效果，正在招募患者。 •临床II期研究TRIAL420评估IMGN853+卡铂随后继续使用IMGN853治疗FRα中、低或高表达铂敏感卵巢癌患者的疗效。 ┃Elahere正在开展的其他临床研究 MORAb-202是由卫材研发的FRαADC，由可裂解linker将微管蛋白抑制剂艾日布林偶联至FRα单抗farletuzumab上，DAR值为4，具备旁观者效应，目前正在开展临床II期研究。 ASCO2022年会上，卫材公布了MORAb-202临床研究Study101数据，队列1的24名患者接受了0.9mg/kg剂量药物治疗，ORR为31.6%；队列2的21名患者接受了1.2mg/kg药物治疗，ORR为50.0%。安全性方面，最常见的TEAE为ILD，大部分为低级别，队列1和2中发生率分别为37.5%和66.7%，仅在队列2中发生1例3级ILD。 2021年6月，BMS和卫材达成协议，共同开发和商业化MORAb-202，该交易首付款为6.5亿美元，潜在里程碑费用高达24.5亿美元，卫材将负责在日本、中国、 亚太地区和欧洲销售MORAb-202，BMS则负责美国和加拿大的销售。 ┃MORAb-202分子设计及作用机制┃MORAb-202临床数据 STRO-002是SutroBiopharma研发的FRαADC药物，采取XpressCF技术，在合成抗体时定点嵌入非天然氨基酸，从而实现毒素部分的定点偶联，提升ADC药物的均一性，其DAR值为4。2021年12月，天士力自Sutro获得STRO-002在大中华区的开发、注册和商业化权益，首付款为4000万美元的首付款，潜在里程碑费用达3.45亿美元。 此前公布的临床I期数据显示，在41名接受过至少2线治疗的铂耐药或复发卵巢癌患者中，ORR为31.7%（13/41），mPFS为4.3个月。其中FRαTPS＞25%的人群中，32名可评估的受试者ORR为37.5%，mPFS为6.1个月。安全性方面，最常见的3-4级AE包括中性粒细胞减少症和关节痛，无新的安全性信号，未发生角膜病变。 ┃STRO-002临床I期数据 百奥泰新一代ADC药物主要通过公司自主研发的可剪切连接子，将抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂连接而成，具有高效抗肿瘤活性、良好的稳定性和安全性。目前已经有5款产品（BAT8006、BAT8007、BAT8008、BAT8009和BAT8010）进入临床研究，其中靶向FRα的BAT8006临床I期取得积极的有效性进展，并在12月初美国SABCS会议展示了ADC产品的部分研究结果。 BAT8006由重组人源化抗FRα抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成，具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，具备旁观者效应，能够有效克服肿瘤细胞的异质性。初步数据显示，6名卵巢癌患者中4名治疗效果为部分缓解（PR），2名为疾病稳定（SD）。 ┃百奥泰肿瘤研发管线 同宜医药研发了两款FRα双靶ADC药物。其中CBP-1008是基于第一代bi-XDC技术平台开发的药物，能够同时靶向两个受体。其中一个受体是FRα，另一个受体是TRPV6，已有报道在多个癌症中存在过表达的TRPV6mRNA和蛋白。CBP-1008由优化过的特异靶向FRα/TRPV6的双配体连接子系统，可酶裂解的三功能连接子，以及作为载药的细胞毒素MMAE。 CBP-1008现正在作为单药治疗方案进行临床I/II期试验。在I期临床中对卵巢癌和乳腺癌显示了良好的疗效和耐受性，共139例入组的患者中，104例可进行疗效评估，91例在≥0.15mg/kg的剂量组中，其中49例为铂耐药卵巢癌患者，共9例PR，21例SD，ORR达18.4%，DCR高达61.2%。这些患者叶酸表达≥5%，多数患者已经历三线以上治疗。将靶点cut-off值设定为FRα表达≥25%且前线治疗在三线以内的患者，ORR高达40%。 CBP-1018是基于公司第一代bi-XDC技术平台开发的产品，靶向FRα×PSMA。CBP-1018分子由进一步优化的双配体系统，可酶降解的三功能连接子，以及作为载药的细胞毒素MMAE组成。具有显著的双配体协同效应。正在开展单药临床I期试验。公司将于ASCO2023首次公布CBP-1018人体临床试验数据。 FRαADC药物研发进度 证券研究报告 药品名称 公司 靶点 适应症 研发阶段 IMGN853 ImmunoGen;华东医药 FRα 卵巢癌;子宫内膜癌 批准上市 MORAb-202 Eisai;BMS FRα 非小细胞肺癌;卵巢癌;子宫内膜癌 II期临床 CBP-1008 同宜医药 TRPV6;FRα 卵巢癌 II期临床 PRO1184 普方生物 FRα 卵巢癌;子宫内膜癌;三阴性乳腺癌 I/II期临床 IMGN151 ImmunoGen FRα 卵巢癌;子宫内膜癌;非小细胞肺癌 I期临床 BAT8006 百奥泰 FRα 实体瘤 I期临床 STRO-002 天士力;SutroBiopharma FRα 卵巢癌;子宫内膜癌;腹膜癌 I期临床 UB-TT170 UmojaBioPharma FRα 骨肉瘤 I期临床 AZD5335 AstraZeneca FRα 卵巢癌;肺腺癌 I期临床 AMT-151 普众发现 FRα 卵巢癌;子宫内膜癌 I期临床 CBP-1018 同宜医药 PSMA;FRα 前列腺癌;肺癌等 I期临床 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 近两周创新药企涨跌幅 证券研究报告 涨幅前5分别为： 创胜集团-B（+73.87%）亘喜生物（+15.64%）歌礼制药-B（+7.34%）康乃德（+6.54%）信达生物-B（+5.95%） 跌幅前5分别为： 北海康成-B（-23.47%）微芯生物（-17.07%）神州细胞（-15.57%）荣昌生物-B（-12.42%）迈博药业-B（-11.48%） 73.87 15.64 4.654.695.185.355.675.956.547.34 0.000.280.320.770.870.911.051.83 1.892.