近期GLP-1减重数据更新，关注国产新药进展

www.hczq.com 创新药周报20221009： 近期GLP-1减重数据更新，关注国产新药进展 @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 肥胖与糖尿病是影响人类健康的主要代谢性疾病 随着科技进步和生活条件改善，富含脂肪和糖的高能量食品摄入持续增加，越来越多的工作形式为久坐的性质、交通方式的变化以及城市化加剧均使缺少体力活动问题加重，当前肥胖患者人数不断增加。据WHO统计，1975年以来，世界肥胖人数已增长近三倍。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病（主要是心脏病和中风）、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，以及某些癌症，造成了沉重的疾病负担。 据统计，当前全球肥胖和糖尿病患者分别为6.5亿和5.37亿，到2030年可能达到11.2亿和6.43亿。然而目前的治疗手段仍存在疗效性不足、用药便利性不足导致患者依从性低等问题，特别是随着现代人减重需求的不断提升，肥胖与糖尿病的治疗仍在存在巨大的未满足临床需求。 ┃肥胖与糖尿病的流行病学 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3 资料来源：WHO，辉瑞官网，华创证券 GLP-1R：肥胖和2型糖尿病治疗的重磅靶点 胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种多肽类激素，主要由肠道L细胞分泌。其受体GLP-1R在胰腺中主要表达在胰岛β细胞中，此外还广泛表达在胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织，结合GLP-1被激活后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；此外，激活GLP-1R还能够延缓胃排空并抑制食欲。GLP-1R已成为治疗肥胖和2型糖尿病的重磅靶点。 天然的GLP-1半衰期短，仅有1-2分钟，因此基于GLP-1类似物的GLP-1R激动剂研发主要通过对多肽结构进行改造以延长半衰期。早期的GLP-1R激动剂通过皮下注射，随着诺和诺德研发的口服司美格鲁肽于2019年上市，为患者提供了更便捷的治疗选择，口服GLP-1R激动剂也成为新的研发方向。 ┃GLP-1的生理功能 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。4 资料来源：JurisJ.Meier,GLP-1receptoragonistsforindividualized treatmentoftype2diabetesmellitus，华创证券 辉瑞：两款口服GLP-1R激动剂初步数据积极 9月22日，辉瑞公布了其研发的两款小分子GLP-1受体激动剂danuglipron和PF-07081532的最新临床试验数据。相比大分子GLP-1类似物，小分子GLP-1R激动剂服用方式更简便。其中PF-07081532是在danuglipron基础上进行优化，具有更长的半衰期，能够每日一次口服用药。 ┃两款口服GLP-1R小分子激动剂临床I期试验数据 本次公布的数据来自PF-07081532在2型糖尿病和肥胖症患者中进行的临床1b期试验，共招募6个队列，其中2型糖尿病患者不同剂量组（10-180mg）5个队列，最高剂量组（180mg）还招募了肥胖症患者。 试验结果显示，接受每日一次PF-07081532治疗6周后，2型糖尿病患者的空腹血糖水平显著下降，接近正常水平的阈值。此外，在2型糖尿病和肥胖症患者中， PF-07081532以剂量依赖的方式降低患者的体重，其中最高剂量组中2型糖尿病和肥胖患者在接受治疗4-6周后体重平均比基线降低约5.1kg和4.97kg。 ┃PF-07081532临床Ib期试验结果 本次公布的试验结果还包括danuglipron在2型糖尿病患者中开展的临床2b期试验最新数据。在接受治疗16周之后，所有剂量组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平相比安慰剂组均显著降低。最高两个剂量组（80mgBID和120mgBID）中患者的HbA1c水平相比基线降低0.96%和1.18%，而安慰剂组则降低0.02%。此外，最高两个剂量组患者的体重在16周后相比安慰剂组显著降低，最高剂量组平均体重降低约4.6kg。 安全性方面，两款药物与已有GLP-1受体激动剂相似，主要不良事件为轻度，最常见的不良事件为胃肠道反应，包括恶心、腹泻和呕吐。 辉瑞计划开展临床IIb期试验以进一步评估两款口服GLP-1受体激动剂的疗效和安全性，并且最终选择一款推进临床III期试验。 ┃Danuglipron临床II期试验结果 礼来：Tirzepatide治疗肥胖获得FDA授予的快速通道资格 10月6日，礼来宣布FDA授予Mounjaro（tirzepatide）快速通道资格，用于治疗带有体重相关合并症的肥胖或过重成人患者。礼来预计将于今年启动tirzepatide用于治疗肥胖、过重成人的滚动新药申请，主要基于两项临床III期试验结果，包含已完成的SURMOUNT-1试验，以及预计于2023年4月完成的SURMOUNT-2试验。Tirzepatide已于今年5月获得FDA批准，与控制饮食和锻炼联用改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 Tirzepatide是一款一周一次的GIP/GLP-1受体双重激动剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP和GLP-1同属调控血糖的天然的肠促胰岛素激素，可以补充GLP-1受体激动剂的作用，减少食物摄入并减轻通常随着限制热量摄入而发生的代谢适应性反应，从而导致体重减轻；与GLP-1受体激动剂共同作用可能对体重、葡萄糖和脂质水平产生更大的影响。 ┃Tirzepatide用于治疗肥胖的临床试验进度 Tirzepatide：每周一次治疗72周时显著降低患者体重 SURMOUNT-1是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床III期试验，旨在评估不同剂量（5mg、10mg和15mg）的tirzepatide作为低热量饮食的辅助治疗手段的疗效和安全性，主要终点为体重降低的百分比，以及相比基线减重至少5%的患者比例。该试验共招募了2539名非糖尿病的肥胖患者，平均年龄44.9岁；67.5%为女性。入组患者基线体重约为104.8kg，BMI≥30或BMI≥27并具有至少一个与体重相关的风险因素，如高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病。 试验结果显示，治疗第72周与基线相比三个剂量组患者体重平均减少16%（16.1kg）、21.4%（22.2kg）和22.5%（23.6kg），而安慰剂组则减少2.4%（2.4kg）；相比基线减重至少5%的患者比例分别为85%、89%和91%，而安慰剂组为35%。 安全性方面，最常见的是胃肠道不良反应，大多是轻度至中度，在三个剂量组和安慰剂组中分别导致4.3%，7.1%，6.2%和2.6%的受试者治疗中断。 ┃SURMOUNT-1临床试验设计┃SURMOUNT-1临床试验有效性数据 HS-20094是豪森药业研发的一款每周1次的皮下注射制剂，已于2021年11月启动I期临床试验，预计今年年底完成。这是一项单剂量和多剂量递增研究，计划纳入68名健康受试者，旨在评估HS-20094的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 HZ010（DR10627）是和泽医药与道尔生物合作开发的一款GIPR/GLP-1R双重激动剂，将GLP-1R/GIPR双效激动多肽与脂肪酸链偶联而 成。多肽部分序列经过大量筛选，使GLP-1R和GIPR活性比例达到最优。在临床前动物试验中，DR10627呈现极其显著的降糖和减重药效。适应症为糖尿病、非酒精性脂肪肝（NASH）等代谢疾病。DR10627于2021年11月递交IND申请并于2022年1月份获得NMPA临床批件。此外，道尔生物的另一款GIPR/GLP-1R双重激动剂DR10628是将具有GLP-1R/GIPR双效激动活性的多肽与长链脂肪酸链交联而获得的产物。在临床前动物试验中，DR10628与DR10627一样呈现极其显著的降糖和减重药效。DR10628的脂肪酸链更长，因此体内半衰期更长，临床拟每周给药一次。 10月9日，博瑞医药的GIPR/GLP-1R双重激动剂BGM0504在国内申报临床。BGM0504作为一款GLP-1和GIP受体双重激动剂，可激动GIP 和GLP-1下游通路，产生控制血糖、减重和治疗NASH等生物学效应，展现多种代谢疾病治疗潜力，比已上市的胰岛素和GLP-1产品更有效。 10月4日，信达生物注册了超重或肥胖患者应用IBI362的有效性和安全性临床III期研究（GLORY-1）。这项随机双盲、平行分组、安慰剂对照的国内临床研究共设3个剂量组，分别为2mg、4mg、6mg，每周给药一次，计划入组600例超重或肥胖患者。主要终点为治疗32周时体重相对基线的百分比变化，以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例。 IBI362（Mazdutide）是信达生物与礼来共同推进研发的一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3）。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽，mazdutide利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。mazdutide的作用被认为是通过GLP-1R和GCGR的结合和激活介导的，与OXM具有相似作用机制，因此预计其可以改善葡萄糖耐量并减轻体重。除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，mazdutide还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。IBI362目前还在开展2型糖尿病的临床试验，并计划开展治疗非酒精性肝炎的临床试验。 ┃IBI362的作用机制┃IBI362治疗肥胖的临床III期试验设计 IBI362：治疗肥胖24周减重最高可达11.6% 今年6月，信达生物公布了IBI362治疗肥胖症的临床II期试验结果。这项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究计划招募320名18~75周岁的肥胖症患者，每周一次皮下注射不同剂量的IBI362，主要终点为IBI362连续给药24周体重较基线的变化。 临床II期试验结果显示，患者体重相对基线百分比变化的最小二乘均值分别为−7.21%（−6.35kg,3.0mg组）、−10.56%（−9.07kg，4.5mg组）、−11.57% （−9.85kg，6.0mg组）和1.05%（1.08kg，安慰剂组）。与安慰剂组相比，体重相对基线百分比变化的差异的最小二乘均值分别为−8.26%（95%CI：−10.12, −6.40，3.0mg组），−11.60%（95%CI：−13.43,−9.77，4.5mg组），−12.62%（95%CI：−14.47,−10.76，6.0mg组），p值均小于0.0001。6.0mg组体重较基线下降≥5%%/≥10%/≥15%的受试者比例分别为80.3%/50.8%/26.2%。 此外，在Ib期研究中，IBI362滴定至9mg展现出良好的安全性特征，和优于低剂量组的疗效，用药12周后，体重降幅可达11.7%。基于以上结果，信达生物在肥胖患者（BMI≥30kg/m2）中开展IBI362高剂量（9.0mg）的疗效和安全性研究，计划纳入80例受试者，按3：1的比例随机接受mazdutide9.0mg或安慰剂治疗24周。研究的主要终点是第24周时受试者体重相对基线的百分比变化，已于2022年9月5日完成首例患者给药。 ┃IBI362治疗肥胖的临床II期试验结果┃IBI362高剂量治疗肥胖的临床Ib期试验结果 IBI362：2型糖尿病患者获得显著的降糖、减重双重疗效和多重代谢获益 信达生物于2022年7月公布了IBI362治疗2型糖尿病的临床II期结果，这项研究旨在评估IBI362在经至少3个月生活方式干预伴或者不伴稳定剂量二甲双胍治疗后糖化血红蛋白（HbA1c）仍不达标的中国2