农林牧渔 行业专题/深度报告 动保行业系列报告一:HVIS2022兽药分论坛研究精选 行业指数与沪深300走势比较 分析师:�莺 执业证书号:S0010520070003邮箱:wangying@hazq.com 联系人:万定宇 执业证书号:S0010122030020邮箱:wandy@hazq.com 相关报告 无。 主要观点: 2022-09-29 报告日期: 行业评级:无评级 会议名称:第二届中国国际疫苗创新峰会 蔡雪辉:PRRS疫苗的研发与应用概况 猪繁殖与呼吸综合征(PRRS),又名蓝耳病,最早于1989年在美国发 现,是当前影响力仅次于非洲猪瘟的第二大动物疫病。自1991年传入我国以来经历经典PRRS、高致病性PRRS和多种毒株并存三个阶段。目前,蓝耳病的防控主要有PRRS减毒活疫苗和灭活疫苗两种方式,2018年,世界上第一款PRRS基因工程嵌合疫苗(PC株)研制成功。 郭慧琛:亚单位疫苗研究进展——FMDV FMDV病毒样颗粒,是由病毒的一个或多个结构蛋白自动组装而成的空心颗粒,安全可靠,可产生很好的免疫效果。2021年,兰州兽研所口蹄疫防控技术团队(孙世琪组)获得首个口蹄疫病毒样颗粒疫苗一类新兽药注册证书。 FMDV病毒样颗粒抗体产生期短、持续期长,抗体水平高。灭活疫苗通常在免疫后14天产生抗体,28天后大于1:64的阳性率为30%~60%;而VLPs疫苗一般在首次免疫7天后大于1:64的阳性率为50%,28天后大于1:64阳性率可达80%~100%。 郭慧琛:亚单位疫苗研究进展——ASFV ASFV是有囊膜的双链DNA病毒,也是目前发现的唯一虫媒DNA病毒,病毒结构复杂(5层结构、170-193kb、编码150多个基因),拥有8个血清型、24个基因型,基因型间无交叉免疫保护。ASFV具有免疫抑制、免疫耐受和抗体依赖增强作用(ADE)严重的特点,可感染家猪和野猪,患病动物出现血热,致死率100%。 目前兰兽研进行的两项ASFV重组蛋白亚单位疫苗取得一定进展。 (1)在ASFV重组蛋白“鸡尾酒”疫苗研究中,进行免疫猪PBMC体外杀伤病毒试验,qPCR和HAD50结果显示,加强免疫后14天,0.01MOI的ASFV对PBMCs的感染率显著降低。第一组疫苗免疫猪后,PBMC细胞杀伤ASFV的效果优于第二组疫苗。qPCR结果显示,免疫血清阻断病毒对PAMs细胞的感染;HAD50结果也证实了免疫血清阻断了病毒感染。 (2)在ASFV纳米抗原(VLPs)疫苗研究中,从ASFV的四种结构蛋白上筛选出30个抗原表位,其中优势抗原表位有20个,以筛选的ASFV抗原表位为元件,设计了单表位/多表位结构纳米抗原。 风险提示 疫苗政策变化;动物疫病。 敬请参阅末页重要声明及评级说明证券研究报告 正文目录 1PRRS疫苗的研发与应用4 2我国猪瘟流行特点与疫苗免疫研究8 3几种亚单位疫苗研发进展11 3.1猪圆环PCV215 3.2口蹄疫FMDV17 3.3非洲猪瘟ASFV18 风险提示:19 图表目录 图表1我国PRRSV流行历程4 图表2国外PRRS疫苗研发情况4 图表3国内PRRS疫苗研发情况5 图表42020年我国PRRS疫苗使用情况6 图表52021年我国PRRS疫苗使用情况6 图表6PRRS减毒活疫苗的潜在风险6 图表7猪蓝耳病疫苗(PC株)基因结构示意图7 图表8新型猪蓝耳病疫苗的研究7 图表9我国猪瘟疫苗免疫失败的主要原因9 图表10我国猪瘟疫苗可提升的空间10 图表11我国猪瘟E2基因工程苗进展列表10 图表12疫苗的发展11 图表13蛋白的四级结构11 图表14合成肽疫苗的优缺点12 图表15表位肽疫苗的优缺点12 图表16完整抗原蛋白的优缺点12 图表17耐热口蹄疫病毒样颗粒疫苗研究进展13 图表18杆状病毒表达系统的优缺点13 图表19哺乳动物表达系统的优缺点14 图表20植物表达系统的优缺点14 图表21原核表达系统的优缺点14 图表22无细胞表达系统的优缺点15 图表23猪圆环病毒2型的感染及流行特点15 图表24PCV2相关疾病列表15 图表25国外PCV2疫苗研发情况16 图表26国内PCV2疫苗研发情况17 图表27口蹄疫病毒结构17 图表28FMDV亚单位疫苗的优势18 图表29非洲猪瘟全病毒与多种动物病毒对比三维结构图19 1PRRS疫苗的研发与应用概况 【中国农业科学院哈尔滨兽医研究所疫病诊断中心蔡雪辉】 蓝耳病最早于1989年在美国发现,随后蔓延至欧洲、美洲等地区;1991年荷兰科学家Wensvoort首次分离并鉴定了该病病原,随后欧盟将其命名为猪繁殖与呼吸综合征(PRRS);1992年国际兽疫局将其认可为B类传染病,并于1996年正式划归套式病毒目、动脉炎病毒科(属)。 国内方面,1991年台湾发现第一株PRRSV病毒——TW91株(也称MD-001株),1995年哈兽研分离出大陆第一株PRRSV病毒——CH-1a株;2006年高致病性蓝耳病在大陆暴发流行;2014年后,我国进入PRRS多种变异毒株并存的局面。 图表1我国PRRSV流行历程 资料来源:哈兽研,华安证券研究所 国外PRRS疫苗研发方面,1994年BoehringerIngleheitm研究出世界上第一株PRRS活疫苗,随后1997年Bayer研制出第一款灭活疫苗。截至目前,欧洲地区有4种PRRS灭活疫苗,5种PRRS活疫苗;美洲地区有一种PRRS灭活疫苗,5种PRRS活疫苗。疫苗使用方面,美洲地区以及欧洲大部分国家均选择使用PRRS活疫苗,部分国家例如德国、韩国等使用PRRS灭活疫苗。 疫苗种类 商品名 研发单位 毒株 免疫对象 欧洲型 灭活疫苗 Ingelvac®PRRS(Progressis) 德国BoehringerIngelheim(merial) P120 母猪与仔猪 Suipravac®PRSS 西班牙Hipra S710 母猪与仔猪 Suivac®PRRS-IN 捷克dyntec VD-E1,2/A1 公猪、母猪与仔猪 PRRomiSeTM 德国Bayer 母猪与仔猪 活疫苗 Ingelvac®PRRSFLEXREU 德国BoehringerIngelheim 94811 3-18周龄猪、后备母猪 ReproCycRPRRSEU Pyrsvac-183 西班牙Syva All-183 各阶段猪 PorcilisR®PRRS 美国Merck DV 母猪与仔猪 图表2国外PRRS疫苗研发情况 SUVAXYNPRRS 美国Zoetis 96V98 各阶段猪 美洲型 灭活疫苗 SuiShot-PRRS 韩国ChoongAngAnimalResearchLab NA 母猪与仔猪 活疫苗 Ingelvac®PRRSMLV 德国BoehringerIngelheim ML(VR2332) 3-18周龄猪 ReproCyc®PRRSPLEIngelvac®PRRSATP ATP(JA142) 3-18周龄猪 Amervac®PRRS 西班牙Hipra VP046 仔猪与育肥猪 Fostera®PRRS 美国Zoetis 母猪与仔猪 资料来源:哈兽研,华安证券研究所 国内PRRS疫苗研发方面,2005年我国研制出第一款PRRS灭活疫苗(CH-1a株),2007年研制出第一款PRRS活疫苗,2010年高致病性PRRS疫苗研制成功。截至目前我国一共有2种PRRS灭活疫苗和7种PRRS减毒活疫苗,以及一款基因工程嵌合疫苗。据养殖企业流行病学调查数据显示,我国猪场蓝耳病疫苗使用率达到70%,其中多数为经典PRRS疫苗,高致病性PRRS疫苗使用相对较少。 图表3国内PRRS疫苗研发情况 疫苗种类 毒株类别 毒株名称 灭活疫苗 高致病性 NVDC-JXA1株 经典 CH-1a株 减毒活疫苗 高致病性 GDr180株 JXA1-R株 TJM-F92株 HuN4-F112株 经典 CH-1R株R98株VR-2332株 基因工程苗 经典+高致病性 PC株 资料来源:哈兽研,华安证券研究所 图表42020年我国PRRS疫苗使用情况图表52021年我国PRRS疫苗使用情况 16.49%17.78% 经典 高致病性 经典 高致病性 83.51%82.22% 资料来源:wind,华安证券研究所资料来源:wind,华安证券研究所 疫苗的有效性和安全性一直是疫苗研发和使用的重要评估指标,目前PRRS减毒活疫苗有效性很好,但具有潜在的致病危险,而PRRS灭活疫苗有足够的安全性,但目前的使用效果不佳。 PRRS减毒活疫苗的安全性问题主要体现在三个方面:(1)疫苗毒力返强(或 毒株返祖)。在接种PRRS减毒活疫苗后,疫苗在生猪体内发生一定的氨基酸或核苷酸的突变,从而恢复毒力;(2)PRRS减毒活疫苗存在潜在感染和传播风险。实验数据显示,在母猪接种疫苗后,其后代仔猪体内发现相应毒株。另外,病毒可以在生猪体内各个器官、大脑、血清中持续感染。(3)PRRS疫苗对其他免疫的干扰。 研究表明,同时接种PRRS减毒活疫苗和猪瘟疫苗后,猪瘟疫苗的免疫效果受到较大影响。此外,(4)PRRS野毒与减毒活疫苗株发生重组的概率较大,进一步提高潜在风险。 图表6PRRS减毒活疫苗的潜在风险 对其他疫苗干扰 与PRRS野毒重组 潜在感染和传播 疫苗毒力返强 资料来源:哈兽研,华安证券研究所 比利时根特大学教授HansNauwynck的研究表明,灭活疫苗也可以拥有较高的有效性。据实验数据显示,PRRS灭活疫苗07V063可大幅提高母猪的免疫力,母猪的中和抗体可达64倍以上,此外,母猪免疫后可以提供被动免疫来保护所产仔猪。 2018年,世界上第一款由经典毒株(SP株)ORF1a和ORF1b与猪蓝耳病病毒高致病性毒株(GD株)ORF2~ORF7重组成的基因工程嵌合疫苗(PC株)研制 成功。该疫苗结合了PRRS减毒活疫苗和灭活疫苗的优点,不仅能刺激机体产生体液免疫应答,同时可以激发较强的细胞免疫应答。 图表7猪蓝耳病疫苗(PC株)基因结构示意图 资料来源:哈兽研,华安证券研究所 新型PRRS疫苗的研发主要有四个方向:(1)刺激较好的天然免疫应答;(2)用天然免疫刺激更强的体液免疫和细胞免疫;(3)提供更广的交叉免疫保护;(4)DIVA标记疫苗的研发。 PRRSV—DNA疫苗 编码病毒蛋白的序列 输送系统 动物模型 疫苗效力 GP5 质粒 小猪 诱导产生抗GP5抗体、中和抗体和特异性返幼应答(specificblastogenicresponse);避免产生病毒血症和肉眼可见的肺损伤 GP5或截短的GP5(删除最前面30 个NH2-端残基) 质粒或减毒鼠伤寒沙门菌aroA 小鼠 诱导产生中和抗体 修饰过的GP5,将泛DR辅助性T细胞表位(PADRE)插入到中和表位和诱骗表位之间 质粒 小鼠 与天然GP5相比,能诱导产生更高的中和抗体、GP5特异性血清抗体和T细胞增殖活性的水平 向GP5插入PADRE,并让4个潜在的N-糖基化位点产生变异 质粒 小鼠和小猪 诱导产生明显更高水平的GP5特异性血清抗体、PRRSV特异性中和抗体、IFN-γ和淋巴细胞增殖应答 GP5和M 质粒 小鼠和小猪 比只表达GP5的质粒载体疫苗能诱导产生更强的中和抗体和淋巴细胞增殖应答 转基因植物口服疫苗 表达/输送系统 表达的蛋白 动物模型 疫苗效力 图表8新型猪蓝耳病疫苗的研究 烟草叶 GP5 猪 诱导外周血单核细胞产生PRRSV特异性血清IgG抗体和中和抗体、唾液IgA抗体、返幼应答 烟草叶 GP5和大肠杆菌肠毒素B亚单元(LTB)的融合蛋白 猪 诱导外周血单核细胞产生更高水平的PRRSV特异性血清IgG抗体和中和抗体、唾液IgA抗体、返幼应答;减轻病毒血症和肺部损伤 土豆 GP5 小鼠 诱导产生抗原特异性血清IgG抗体和肠道IgA抗体 玉米组织 M 小鼠 诱导产生血清和肠道黏膜中具有中和作