医药生物行业观点：关注NASH新药及其产业链

医药生物行业观点-20220807 NASH药物获批情绪上升 受美股Intercept公司的奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）适应症REGENERATE关键临床3期试验的新中期分析结果积极，获批概率上升影响，美股NASH相关研发公司股价全线高涨，显示出市场对于NASH产品上市前景的乐观情绪。 NASH药物市场巨大 NASH是由肝脏中脂肪堆积引起的肝脏疾病和炎症，市场巨大。根据流行病学数据，全球酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD）发病率约25%，这些患者约有10-20%的可能进展为NASH，全球各地NASH发病率约为1.5%至6.5%，中国约为3.5%（即目前美国NASH患者人数约为1500-3000万，中国约有5000万NASH患者）。根据evaluate Pharm预测，2025年全球NASH用药市场将达到400亿美金。 NASH药物与伴随诊断器械存在大的投资机遇 NASH新药的火热研发必将带动产业上下游蓬勃发展。目前，我国本土NASH临床新药相对较少，泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂ZSP601是国内首个获批NASH临床的首创新药。相对于药物研发，NASH诊疗器械更值得关注。NASH的临床诊断仍以病理肝穿活检作为金标准，但因有创伤使得依从性不好，福瑞股份Fibroscan是美国内分泌协会推荐的最接近于肝穿活检的方法，且费用低廉、使用便利，将是NASH肝纤维化和脂肪含量筛查和用药伴随诊断的最重要方式； Fibroscan将在一众医学影像诊断方式（包括MRI-PDFF、MRE）中胜出。进入内分泌指南后，将成为肝纤维化诊断的“SOP”，内分泌科室数量是肝病科室数量的十倍以上级别，Fibroscan仪器有更大的放量基础（进入肝病科室纤维化诊疗指南后，两年增长150%）；NASH药物上市后，将作为肝纤维化病人筛查和伴随诊断的最重要工具，将有更大的增速；专利等将维系公司在美欧市场未来近十年时间的独占权，长期看好福瑞股份（NASH诊疗器械全球龙头）。 投资建议 除了关注NASH创新产业链，信达与赛诺菲合作、百济神州业绩超预期和美国XBI指数反弹，将带动创新药趋势向上；另外，受中美关系等影响，自主可控医疗设备底部向上；同样，我们依然重点关注低估值预期变化和中小市值成长股。 医药消费：长春高新、康华生物、正海生物、达仁堂、百克生物、鱼跃医疗等； 创新药械：恒瑞医药、百济神州、信达生物、康方生物、信立泰、泽璟制药、海创药业；新产业、南微医学、福瑞股份、禾信仪器、莱伯泰科等；制造产业链：金城医药、花园生物等；其他，人福医药、一心堂、东诚药业等。 风险提示：国内疫情进程的不确定性风险、国际环境剧烈变化的风险等 1.关注NASH新药及其产业链 受美股Intercept公司的奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）适应症REGENERATE关键临床3期试验的新中期分析结果积极，获批概率上升影响，美股NASH相关研发公司股价全线高涨，显示出市场对于NASH产品上市前景的乐观情绪。 NASH是由肝脏中脂肪堆积引起的肝脏疾病和炎症，市场巨大。目前对于NASH尚未有确切的病因指向，这类患者通常伴有肥胖；目前病因指向上大概有肥胖、II型糖尿病、高胆固醇血症、胰岛素抵抗以及代谢综合征等。根据流行病学数据 ， 全球酒精性脂肪肝病 （non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病率约25%，这些患者约有10-20%的可能进展为NASH，全球各地NASH发病率约为1.5%至6.5%，中国约为3.5%（即目前美国NASH患者人数约为1500-3000万，中国约有5000万NASH患者），有三分之一的NASH患者合并2型糖尿病，并且NASH可能为成为未来10年患病人数最多的慢性肝脏疾病。虽然目前NASH存在巨量的患者群体，但受限于NASH发病机理的复杂，目前FDA未批准任何适应症为NASH的药物或治疗方案 尽管目前还没有获得FDA批准的治疗方法，但目前多种有前途的药物正在临床开发中用于治疗NASH，其中包括许多处于2期或3期临床开发阶段的研究。 目前，NASH相关注册试验共400项(美国临床试验数据库354项，中国临床试验注册中心21项，国家药品监督管理局药品审评中心25项)。 图1.NASH相关全球主要临床试验 近年来，NASH药物的研发处于快速增长阶段。NASH药物临床研究始于2000年后，2001年—2005年共有9项，2006年—2010年共17项，2011年—2015年共32项，2016年—2020年共105项，2021年到2021年8月为止共33项，注册数量呈递增趋势。目前，处于临床后期的NASH在研药物主要包括Intercept公司的奥贝胆酸 、Inventiva公司的Lanifibranor、Madrigal公司的Resmetirom、诺和诺德的索马鲁肽、Galmed的Aramchol等。其中Intercept的奥贝胆酸与Madrigal的Resmetirom是最被市场所看好的药物。造成近年来NASH药物研发火热的一大原因是FDA对于NASH药物审评标准的变化。2018年12月与2019年6月，FDA连续出台了两份NASH研发指南草案，涵盖了从动物模型的选择到后期临床试验的规划、3期临床试验的患者招募、临床终点、以及安全性考量等多个方面。 图2.NASH药物临床试验注册情况 国外NASH新药的火热研发必将带动产业上下游蓬勃发展。目前，我国本土NASH临床新药相对较少，泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂ZSP601是国内首个获批NASH临床的首创新药。相对于药物研发，NASH相关诊疗器械同样值得关注。 从NASH临床试验端看，影像学等评价方法越来越得到重视，相关设备具备投资机会。对于目前NASH的临床入组，主要的评估方法包括：病理评分，主要以NAS评分和NASH-CRN病理评分的分级为标准；影像学评估，主要为Fibroscan、MRI质子密度脂肪分数(MRI-PDFF）、磁共振弹性成像(MRE)等； BMI和体质量变化。综合来看，在临床试验端，NASH的诊断仍以病理作为金标准，但是随着对NASH认识的增加，以及临床试验数据的支持，MRI-PDFF、MRE、Fibroscan等无创影像学手段在相对早期阶段的NASH试验的地位逐渐提升，而且作为金标准的病理诊断，可能存在较大的组间和组内诊断差异，但对于确证性试验，病理仍作为最重要的入选和疗效标准。 而从临床实际端看，由于活检存在患者依从性较差、风险较大等问题，影像学与血液学检测相结合的诊断方法，将发挥越来越大的作用。 可以预见，未来随着NASH药物研发的继续推进，以及若NASH新药成功上市，必然带来NASH相关药物及诊疗的蓬勃发展，带来相关诊疗仪器的巨大需求。 2.本周行业回顾 2.1.医药生物行业一周表现 本周沪深300指数下跌-2.33%、创业板指上涨0.49%。各行业板块分化，电子（6.44%）、计算机（2.47%）、国防军工（1.77%）涨幅靠前， 家用电器（-5.14%）、房地产（-4.50%）、汽车（-4.36%）跌幅靠前，医药生物（1.04%）涨幅在28个子行业中排在第6位。 图3.一年以来医药生物板块与沪深300和创业板涨幅比较 图4.上周各行业涨跌幅一览（单位：%） 2.2.子行业及个股一周表现 医药生物上涨1.04%，具体来看，生物制品（3.24%）、医疗服务（2.34%）、化学制剂（1.45%）表现较好，化学原料药（-2.41%）、医药商业（-1.40%）、中药（-0.63%）跌幅靠前。 图5.医药生物子行业涨跌幅（单位：%） 个股方面，福瑞股份（25.96%）、长春高新（19.95%）、人福医药（14.97%）、 涨幅居前；方盛制药（-8.96%）、海辰药业（-8.86%）、中国医药（-8.41%）相对表现不佳。 表1.本周个股涨跌幅前十公司 2.3.行业估值变化 图6.2010年至今医药生物板块估值变化（ TTM 、整体法、剔除负值） 目前医疗保健行业 TTM -PE33倍，比历史最低PE估值（20190131）的25倍高出32%；相对沪深300溢价率170%，相对沪深300历史最低估值溢价 （20180206）的124%高出37%，仍低于过去十年平均估值溢价率34%（过去十年相对沪深300的平均估值溢价率为259%），性价比较高。 3.周新闻资讯 3.1.FDA提前4个月批准！首个HER2低表达乳腺癌靶向疗法诞生 8月5日，美国FDA批准Enhertu (fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki，T-DXd，DS-8201)新适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者。 第一三共在7月25日宣布FDA授予该申请优先审评资格，FDA此次通过实时肿瘤学审评（RTOR）和奥比斯计划(Project Orbis)批准Enhertu，比预定的日期提前了4个月。FDA指出，这是首个获批用于HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，该亚型是新定义的HER2阴性乳腺癌亚型。 3.2.石药第三代rt-PA治疗急性缺血性卒中III期临床成功，拟申报上市 8月4日，石药集团公告宣布，其非全资附属公司石药明复乐自主研发的铭复乐（注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂，rhTNK-tPA）用于治疗急性缺血性卒中的III期临床研究（TRACE II）达到预设的主要研究终点。基于该研究结果，石药集团已向国家药品监督管理局（NMPA）递交上市许可申请前会议（preBLA meeting）申请。 3.3.信达/赛诺菲达成合作：1.4亿欧元肿瘤新药开发+6亿欧元股权投资 8月4日，信达生物和赛诺菲联合宣布双方达成肿瘤领域战略合作，加速赛诺菲两款临床阶段的核心潜在First-in-Class肿瘤管线的开发和商业化，包括：处于临床III期的SAR408701（CEACAM5 ADC）和处于临床II期的SAR444245（非α偏向性IL-2），探索两款候选药物联合信迪利单抗（PD1）的一系列临床研究。除产品合作外，赛诺菲还将对信达生物进行3亿欧元的初次战略股权投资。 3.4.超60亿美元！罗氏助力现货型CAR-T疗法，与Poseida Therapeutics达成全球战略合作 8月3日，美国生物制药公司PoseidaTherapeutics宣布与罗氏达成合作，推进针对血液系统恶性肿瘤的下一代同种异体CAR-T项目，合作涵盖多种“现货型”CAR-T细胞疗法的研究和开发，针对多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤和其他血液适应症的靶点。 根据协议，Poseida将获得1.1亿美元预付款，并且可能在未来几年获得1.1亿美元的近期里程金和其他付款。此外，Poseida还有资格获得潜在高达60亿美元的研究、开发、上市和净销售里程金和其他付款。 3.5.RNAi疗法再获突破，Alnylam股价大涨49% 8月3日，Alnylam宣布，patisiran用于治疗转甲状腺素蛋白相关淀粉样变心肌病（ATTR-CM）的III期APOLLO-B研究达到主要终点。受此消息影响Alnylam股价大涨49%。Alnylam计划于2022年底在美国提交新适应症上市（sBLA）申请。 4.风险提示 国内疫情进程的不确定性风险、国际环境剧烈变化的风险等