创新药周报：诺奖技术再获进展，RNAi疗法未来可期

本周聚焦：RNAi全球研发梳理 2022年8月3日，Alnylam Pharmaceuticals公司宣布，RNAi疗法Patisiran在治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）患者3期临床试验中达到主要终点。本次披露研究的适应症覆盖了全球潜在患者人群20-30万的野生型ATTR，长效RNAi疗法在较大适应症中看到了明确的发展潜力。 本周周报，我们聚焦RNAi疗法，以24张图表盘点RNAi发展历史、技术要点，解析Patisiran本次研究数据，并梳理海内外RNAi重点公司的研发布局和技术平台。 从疾病领域看，目前发展较为成熟的产品多针对罕见病，代谢疾病、病毒感染、眼科、癌症等疾病领域已有积极布局。RNAi正逐渐从罕见病向专科病、常见病延伸，靶向部位也从肝脏逐渐拓展至中枢神经系统、皮肤、肿瘤组织等； 从发展模式看，由于RNAi刚刚走过低潮期，曾经抽身的综合药企近年来均积极与初创公司展开产品和技术合作，快速重建相关平台。具备独立递送技术的行业龙头倍受青睐； 从市场格局看，RNAi行业集中度较高，海外龙头Alnylam持有5款上市产品，独占当前市场，研发较为成熟的产品集中于几家头部公司；国内同样呈现寡头竞争，管线数目、产品设计、平台技术均与国际前沿尚存差距。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5百济神州-U、泽璟制药-U、迪哲医药- U、恒瑞医药、贝达药业。后5的为南新制药、舒泰神、科兴制药、艾迪药业、三 生国健。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5荣昌生物-B、百济神州、信达生物、康方生物-B、金斯瑞生物科技。后5的为圣诺医药-B、开拓药业-B、德琪医药-B、三叶草生物-B、腾盛博药-B。 本周新发IPO概览：诺诚健华——A+H两地上市，肿瘤自免双线发展 创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——诺奖技术再获进展，RNAi疗法未来可期 2022年8月3日，AlnylamPharmaceuticals公司宣布，RNAi疗法Patisiran在治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR-CM）患者3期临床试验中达到主要终点。本次披露研究的适应症覆盖了全球潜在患者人群20-30万的野生型ATTR，长效RNAi疗法在较大适应症中看到了明确的发展潜力。 本周周报，我们聚焦RNAi疗法，以24张图表盘点RNAi发展历史、技术要点，解析Patisiran本次研究数据，并梳理海内外RNAi重点公司的研发布局和技术平台。 从疾病领域看，目前发展较为成熟的产品多针对罕见病，代谢疾病、病毒感染、眼科、癌症等疾病领域已有积极布局。RNAi正逐渐从罕见病向专科病、常见病延伸，靶向部位也从肝脏逐渐拓展至中枢神经系统、皮肤、肿瘤组织等； 从发展模式看，由于RNAi刚刚走过低潮期，曾经抽身的综合药企近年来均积极与初创公司展开产品和技术合作，快速重建相关平台。管线布局广、具备独立递送技术的行业龙头倍受青睐； 从市场格局看，RNAi行业集中度较高，海外龙头Alnylam持有5款上市产品，独占当前市场，研发较为成熟的产品集中于几家头部公司；国内同样呈现寡头竞争，管线数目、产品设计、平台技术均与国际前沿尚存差距。 1.1RNAi疗法走出低谷，新兴技术热点回归 RNA干扰(RNA interference，RNAi)现象在生物体中普遍存在，RNA分子通过抑制翻译或转录，参与双链RNA对基因表达的序列特异性调控，是保护生物体免受病毒、转座子等外来核酸影响的自然保护机制。 图表1：RNAi疗法作用机制 1998年，来自斯坦福大学的AndrewZ.Fire和马萨诸塞州大学的Craig.Mello发现双链RNA (dsRNAs)是隐杆线虫转录后基因沉默(PTGS)的诱因，他们将这种现象称为RNA干扰(RNAi)，揭开了RNAi时代的序幕。2001年RNAi技术被Science杂志评为年度十大科学进展之一，2006年两位教授以此成果获得诺贝尔生理学/医学奖。 RNAi技术可特异性靶向mRNA并调节蛋白质表达，在疾病相关基因的沉默方面具有重大潜力，被誉为继小分子、抗体之后的新药研发第三代技术浪潮。主要分为3类：小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）和短发夹RNA（shRNA）。新药研发公司一度热衷于RNAi疗法开发，默沙东、罗氏、武田均曾斥资10亿美元以上加注。 2008-2016年，由于当时的RNAi疗法递送技术瓶颈难以突破，在研产品安全性差、疗效有限，叠加金融危机影响，罗氏、辉瑞等跨国龙头药企先后放弃相关候选药物开发，RNAi药物开发进入低潮期。在此期间，Alnylam、Arrowhead等公司仍坚持RNAi技术攻关。 图表2：RNAi疗法发展历史 随着技术不断破冰，稳定化学修饰和靶向递送载体逐步成熟，2018年首个RNAi疗法Patisiran获批上市，RNAi疗法又重新获得创新药物研发的重视。统计显示，RNAi疗法临床研究数量已由2013年的14项增加至2021年7月的超过50项；预计2020年至2025年全球RNAi市场规模CAGR将达到65.9%，2030年总额将增至250亿美元以上。 图表3：全球RNAi治疗市场规模（单位：百万美元） RNAi疗法在临床实践中面对的应用障碍包括： 血浆不稳定、肾清除：裸露或未经修饰的RNA在体循环中不稳定。血浆和组织中的核酸酶可在几分钟至一小时内对未修饰的siRNA完成降解，肾脏的快速清除功能使siRNA的寿命仅有5-10分钟； 激发免疫反应：siRNA会激活固有免疫系统，引起体内外细胞因子的生成； 蛋白结合：正电荷载体分子对实现siRNA的胞内有效浓度递送必不可少，但体循环中蛋白质通常带有负电荷，补体通过静电作用与带有正电荷的siRNA载体结合，随后网状内皮系统（RES）将其通过肾脏完成快速清除； RES截留：RES对核酸药物或载药系统产生非特异性摄取，导致富集于靶部位的药物浓度较低； 膜渗透性：裸露的siRNA亲水性强、带有负电荷，不能跨过细胞质膜； 内涵体逃逸：siRNA内化后需载体对内吞体膜进行破坏，提高内涵体逃逸效率才能实现有效的基因沉默； 脱靶效应：siRNA分布于正常组织，或与非靶基因结合导致其沉默。 合适的递送平台设计可增加siRNA药物稳定性，增加向靶部位递送量，提高治疗效率： 脂质纳米颗粒（LNP）：最常用的RNA递送技术，为化学合成的多成分脂质体制剂（直径 <100nm ），封装siRNA递送至靶组织，抵达作用部位前避免被核酸酶降解。 首个siRNA上市药物Patisiran载体即为LNP。LNP受限于复杂的制造工艺，且在某些情况下由于使用高含量的阳离子脂质而导致免疫原性问题； N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联物：可识别并结合细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）。该蛋白在肝细胞上大量表达，产生快速内吞作用。已上市产品Givosiran、Lumasiran、Inclisiran、Vutrisiran均以此类载体实现递送，GalNAc偶联技术发展成熟，对肝脏递送具有高度特异性； 多肽纳米导入系统（PNP）：由支化组氨酸赖氨酸聚合物（HKP）组成，可控聚集成纳米颗粒，封装并保护10k-100k siRNA以促进通过NRP1受体递送至靶组织和细胞（如活化的血管内皮细胞）中。组氨酸介导的质子化可通过提升内涵体逃逸效率，促进siRNA有效载荷释放到细胞质。由于多肽及RNA的生物可降解性，PNP具有很高的安全性，并可靶向多种组织及器官。 相比传统药物类型，RNAi疗法具有独特优势： 可成药范围广：RNAi疗法作用水平为转录后，直接靶向mRNA抑制疾病相关蛋白质产生、调节胞内外各类蛋白质表达，扩大可成药靶点范围，创造更多临床治疗可能； 精准、个性化：RNAi疗法通过与mRNA靶向的碱基配对发挥作用，促进其降解，疗效准确、脱靶率低； 安全性好：RNAi疗法利用自然生物过程实现基因沉默，通过化学修饰或递送技术降低细胞毒性或免疫原性，且无潜在基因组整合风险； 疗效持久：改良的RNAi疗法在体内的半衰期可延长数月，适合各类慢性疾病的治疗。 开发成功率高、成本较低：RNAi疗法研发先测定疾病基因再进行针对性设计，方向明确、所需时间更短，且制造成本比抗体等传统药物低。PharmaIntelligence数据显示，RNAi疗法I期临床获批准率为13.5%，而单克隆抗体、小分子药物分别为12.1%和7.5%。 截至2022年8月，共有5款RNAi药物获批上市，均由AlnylamPharmaceuticals研发。 2022上半年，已实现商业化销售的4款产品合计营收约4.36亿美元。 图表4：已获批RNAi疗法概况 截至2021年9月，已有至少7种siRNA药物正在进行或已完成3期临床研究，涉及罕见病、肿瘤、血液病等。 图表5：III期以上在研RNAi疗法 RNAi疗法历经波折后重归热点，近年来海内外相关合作频现： 图表6：RNAi领域主要合作项目 RNAi疗法未来可能的发展趋势： 递送技术优化：高效安全的siRNA递送是关键问题，未来有望在多肽或聚合物颗粒、抗体-药物偶联物方面取得突破； 靶向性提升：开发具有更高特异性和效能的靶标，尤其有利于肿瘤治疗中的应用； 拓展适应症范围：除以肝脏为重点的疾病外，将RNAi疗法拓展至代谢病、多种肿瘤、病毒感染等疾病治疗； 个性化疗法：基因测序技术的不断成熟使RNAi有望用于开发基于基因组的个性化疗法，符合精准医疗的发展趋势。 1.2RNAi疗法用于ATTR的3期临床获得阳性顶线结果 转甲状腺素蛋白淀粉样变性病（Transthyretin Amyloidosis，ATTR）是由于肝脏产生的转甲状腺素（TTR）蛋白产生了错误折叠，在体内的多种组织（包括心脏、神经、胃肠道等）聚集，并损伤身体器官和组织。累及部位包括外周神经和心脏，导致神经病变（ATTR-PN）和心肌病（ATTR-CM）。 ATTR可分为基因突变导致的hATTR和野生型的wtATTR。流行病学统计显示，全球hATTR患者约为5万人，而wtATTR患者群体可达20-30万人。 图表7：ATTR发病机制及流行病学统计数据 Patisiran是全球首款上市的RNAi疗法，2018年10月FDA批准其用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病（多发性神经病，polyneurop