事件点评：重磅创新吡咯替尼II期数据申报生产，迅速进入优先审评超预期

敬请参阅报告结尾处的免责声明 东方财智 兴盛之源 DONGXING SECURITIES公司研究 东兴证券股份有限公司证券研究报告 重磅创新吡咯替尼II期数据申报生产，迅速进入优先审评超预期 ——恒瑞医药（600276）事件点评 2017年09月26日 推荐/维持 恒瑞医药 事件点评 事件： 9月26日，CFDA公告第二十三批拟纳入优先审评程序药品名单，恒瑞医药马来酸吡咯替尼片的上市申请以“具有明显临床价值，重大专项”入选（CXHS1700012、CXHS1700013、CXHS1700014）。 主要观点： 1． II期数据申报生产，迅速进入优先审评进度超预期 马来酸吡咯替尼片（pyrotinib）是恒瑞自主研发的一个1.1类的小分子HER2/EGFR不可逆抑制剂，用于治疗人表皮因子受体 2(ERBB2)过度表达的晚期或转移性乳腺癌。根据公司2016年报披露，目前研发进度为国内III期临床，美国I期临床。目前吡格替尼已开展的多项临床研究，结果显示吡咯替尼的安全性、耐受性良好。累积研发投入7600万人民币。 根据CDE查询结果，吡咯替尼的上市申请于2017年8月24日获得CDE承办进入审批流程。是以II期临床数据直接申报生产（国内用II期结果直接申报生产成果有过一个先例，微芯生物的西达本胺）。 II期数据申报生产在国内属罕见，仅一个月便纳入优先审评公示名单，吡咯替尼申报进度超预期，体现创新药龙头强大实力和CFDA对该品种的认可。公司吡咯替尼III期临床和其他适应症也在稳步进行中。我们推测吡咯替尼大概率2018年可以通过优先审评通道获批上市，成为接棒阿帕替尼的又一重磅创新药大品种，峰值销售有望达到30亿（见后文详细分析）。 张金洋 010-66554035 zhangjy @dxzq.net.cn 执业证书编号: S1480516080001 研究助理：胡偌碧 010-66554044 hurb@dxzq.net.cn 交易数据 52周股价区间（元） 36.02-59.98 总市值（亿元） 1636 流通市值（亿元） 1636 总股本/流通A股（亿股） 28.17 流通B股/H股（亿股） / 52周日均换手率 0.21 52周股价走势图 资料来源：wind,东兴证券研究所 相关研究报告 1、《恒瑞医药（600276）2017中报点评：中报业绩稳健符合预期，加大研发力度创新药龙头蓄势待发2017-08-29》 2、《恒瑞医药（600276）事件点评：地氟烷欧盟获批，国内进入优先审评，恒瑞霸主地位不可动摇 2017-07-14》 3、《恒瑞医药（600276）年报点评：肿瘤、麻醉、造影、出口四大金刚出类拔萃，创新龙头骏业日新》2017-03-12 4、《恒瑞医药（600276）事件点评： 多西他赛ANDA获批，2017年或成恒瑞海外ANDA+收入双爆发年》2017-02-19 P2 东兴证券事件点评 恒瑞医药（600276）：重磅创新吡咯替尼II期数据申报生产，迅速进入优先审评超预期 敬请参阅报告结尾处的免责声明 东方财智 兴盛之源 DONGXING SECURITIES2．吡咯替尼上市后有望成为30亿级别重磅品种 吡格替尼用于治疗人表皮因子受体2(ERBB2)过度表达的晚期或转移性乳腺癌。乳腺癌目前依旧是女性人群中最为常见的癌症。根据美国肿瘤学会统计，乳腺癌将占女性所有新发肿瘤(的四分之一左右,死亡率也仅次于肺癌,排名女性肿瘤第二名。HER2是一个与肿瘤发生密切相关的细胞膜表面受体,它的高表达与乳腺癌患者的不良预后密切相关，有近1/4的乳腺癌患者属于HER2阳性,而这类患者的预后较差,且恶性程度较高。因此,针对HER2受体的分子靶向药物研究显得尤为重要。 图 1:乳腺癌年发病及死亡人数 图 2:乳腺癌HER2阳性占比 资料来源：东兴证券研究所 资料来源：东兴证券研究所 目前恒瑞吡咯替尼相关临床试验进展见（图3，表1） 图 3:吡咯替尼临床试验进度 资料来源：CFDA，东兴证券研究所 东兴证券事件点评 恒瑞医药（600276）：重磅创新吡咯替尼II期数据申报生产，迅速进入优先审评超预期 P3 敬请参阅报告结尾处的免责声明 东方财智 兴盛之源 DONGXING SECURITIES 表 1:吡咯替尼相关临床试验公示 适应症 公示日期 试验题目 试验分类 试验分期 拟用于治疗ErbB-2(HER2)过度表达的晚期乳腺癌 2016-05-18 吡咯替尼BE餐后研究 生物等效性试验/生物利用度试验 生物等效性试验 拟用于治疗ErbB-2(HER2)过度表达的晚期乳腺癌 2017-06-09 吡咯替尼同位素标记人体物质平衡试验 药代动力学/药效动力学试验 I期 HER2阳性转移性乳腺癌 2017-03-27 吡咯替尼与拉帕替尼分别联合卡培他滨治疗乳腺癌的研究 安全性和有效性 III期 HER2突变的晚期非小细胞肺腺癌 2016-08-31 吡咯替尼治疗HER2突变晚期非小细胞肺腺癌的研究 安全性和有效性 II期 HER2表达阳性晚期胃癌（包括胃食管结合部癌） 2015-04-29 马来酸吡咯替尼I期临床耐受性及药代动力学试验 安全性 I期 乳腺癌 2014-02-21 马来酸吡咯替尼I期临床人体安全性试验 安全性 I期 HER2表达阳性晚期乳腺癌 2015-04-14 马来酸吡咯替尼的Ic期临床耐受性及药代动力学试验 安全性 I期 HER2表达阳性转移性乳腺癌 2015-06-10 马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨的I/II期临床研究 安全性和有效性 I/II期 HER2阳性晚期乳腺癌 2016-07-29 马来酸吡咯替尼与卡培他滨治疗晚期乳腺癌的研究 有效性 III期 资料来源：东兴证券研究所 作为HER2/EGFR不可逆抑制剂吡格替尼的适应症均为HER2阳性的肿瘤，其中乳腺癌进入三期，非小细胞肺腺癌处于二期，胃癌处于一期。  其中关于乳腺癌的三期临床研究：评价吡咯替尼联合卡培他滨方案相对于安慰剂联合卡培他滨方案治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌无进展生存期（PFS）的优效性。比较吡咯替尼联合卡培他滨组与安慰剂联合卡培他滨组的ORR（客观缓解率）、DoR（疗效持续时间）、DCR（无进展生存期）、CBR（临床受益反应率）及OS（总生存期）。评估吡咯替尼联合卡培他滨方案治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌的安全性。设计类型：平行分组（试验组：吡咯替尼+卡培他滨，对照组：卡培他滨）  关于非小细胞肺腺癌二期临床研究：意在评估吡咯替尼片在HER2突变的晚期非小细胞肺腺癌中的有效性和安全性。其开展单臂（无对照的单组试验）II期临床研究。 P4 东兴证券事件点评 恒瑞医药（600276）：重磅创新吡咯替尼II期数据申报生产，迅速进入优先审评超预期 敬请参阅报告结尾处的免责声明 东方财智 兴盛之源 DONGXING SECURITIES 乳腺癌的一期研究结果显示：最常见的不良反应中腹泻41.7%，恶心8.3%，皮疹8.3%以及口腔溃疡8.3%。结果显示吡格替尼安全性良好可控。用药剂量在80mg-400mg时，两个周期后，客观缓解率为47.2%，无进展生存期为80.6% 目前国外已上市的同类产品EGFR/ERBB2抑制剂有2个，商品名分别为Tykerb®（甲苯磺酸拉帕替尼片）和Gilotrif®（马来酸阿法替尼片）。Tykerb®由葛兰素史克公司开发，最早于2007年3月获FDA批准，是第一个上市的EGFR/ERBB2抑制剂，规格为250mg，在国内已进口上市。Gilotrif®由勃林格殷格翰公司开发，最早于2013年7月获FDA批准，规格为20mg、30mg和40mg。 表 2:吡咯替尼同类产品概况 产品 原研厂家 获批时间 16年全球销售额 是否进口国内 Tykerb 葛兰素史克 2007/3 1.51亿美元 是 Gilotrif 勃林格殷格翰 2013/7 3.4亿美元 否 资料来源：公司公告，东兴证券研究所 市场规模测算，乳腺癌适应症有望超过20亿，几个适应症加总规模有望超过30亿。  适应症一： HER2阳性乳腺癌。乳腺癌在我国年平均发病人数52万，其中25%为HER2阳性，甲苯磺酸拉帕替尼片年均消费约12.7万，假设吡咯替尼每年用药花费与拉帕替尼相当，若渗透率达到15%，则吡咯替尼在乳腺癌领域的年销售预期为24亿左右。  适应症二：HER2阳性胃癌。胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。胃癌发病在世界范围上主要集中在中国、日本和韩国。15年我国胃癌的发病率、死亡率已由12年的第三位跃居第二位，每年检出总数达40万例，占到全世界的 42%；死亡人数超过三分之二，达到 30 万左右。其中HER2阳性占比12%-13%。若渗透率达到10%，则吡咯替尼在胃癌领域的年销售预期为6亿左右。 3.8个品种优先审评国内绝对霸主，品种再梳理，持续落地看点颇多 恒瑞有8个品种在优先审评队列中，国内绝对霸主地位不可动摇。其中首仿优质品种卡泊芬净已于2017年1月通过优先审评通道获批实现突破，这是恒瑞第一个通过优先审评获批的首仿品种。 后续恒瑞在优先审评队列中的有盐酸右美托咪定鼻喷剂、磺达肝癸钠注射液、钆布醇注射液、帕立骨化醇注射液、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）、苯磺酸顺阿曲库铵注射液（理由为同一生产线生产，已在美国上市， 东兴证券事件点评 恒瑞医药（600276）：重磅创新吡咯替尼II期数据申报生产，迅速进入优先审评超预期 P5 敬请参阅报告结尾处的免责声明 东方财智 兴盛之源 DONGXING SECURITIES申请国内上市的仿制药），地氟烷（欧盟获批，同时进入优先审评）、吡咯替尼（1.1类新药，刚刚进入）基本情况及看点见表2，未来有望持续落地。 表 2:恒瑞优先审评品种概览 药品 分类 适应症 进入优先审评时间 2015年中国IMS销售额 2016年PDB数据 医保 原研 价格 备注 钆布醇注射液 6类仿制 MRI对比剂 2016/3/5 795万 / 无 Bayer 350元左右/支 一次诊断1-2支 盐酸右美托咪定鼻喷剂 2类新药 镇痛 2016/6/12 / / 无 / / 15年右美托咪定注射剂整体规模9.1亿左右，增速32%，恒瑞市场份额92% 磺达肝癸钠注射液 6类仿制 预防静脉血栓 2016/7/21 2207万 1200万，增速18.95% 18省 GSK 140元左右/支 术后每天1支，8天左右，5-9支；2013年销售收入达到峰值，1.09亿 帕立骨化醇注射液 6类仿制 甲状旁腺功能亢进 2016/7/21 34万 54万，增速217.36% 无 Abbott 340左右/支 仅4省中标 注射用紫杉醇（白蛋白结合型） 6类仿制 转移性乳腺癌 2016/10/28 3.15亿 1.82亿，增速58.85% 无 Abraxis 5900元/100mg 仅7省中标；公司公告口径全球9.97亿美金销售，中国3614万美金销售 苯磺酸顺阿曲库铵注射液 6类仿制 肌松药，用于气管插管 2017/4/13 5.01亿 0.67亿，增速47% 2017国家医保乙类 GSK 100元/10mg 其他国产厂家 包括东英药业、仙琚制药 地氟烷（临床批）/吸入用地氟烷（生产批） 6类仿制 手术患者的维持麻醉 2017/7/11 891万 0.15亿，增速54.23% 无 Baxter / 国内仅原研一家，有望迅速获批 马来酸吡咯替尼片 1.1类 转移性乳腺癌 2017/9/26 / / / / / 1.1类新药 资料来源：CFDA,IMS,PDB,东兴证券研究所 P6 东兴证券事件点评 恒瑞医药（600276）：重磅创新吡咯替尼II期数据申报生产，迅速进入优先审评超预期 敬请参阅报告结尾处的免责声明 东方财智 兴盛之源 DONGXING SECURITIES优先审评中我们重点关注的品种为本次进入的吡咯替尼，峰值销售有望达