符合欧洲和 PICS 要求的 PUPSIT 系统设计和管理要点

除菌过滤器完整性测试（PUPSIT）要点总结

1. PUPSIT 的目的与必要性

• 核心观点：PUPSIT（灭菌后-使用前完整性测试）的必要性在于防止灭菌过程中过滤器可能产生的缺陷（如堵塞或损坏）在使用后的完整性测试中被掩盖，从而降低产品污染风险。
• 担忧：灭菌过滤器可能因流体污染物或成分阻挡而出现缺陷，导致微生物污染通过，而使用后的完整性测试可能无法发现这些缺陷。
• 争议：关于 PUPSIT 的必要性存在争议，但普遍认为其是减少产品污染风险的重要措施。

2. PUPSIT 的要求与实施

• 法规要求：
  • 除菌过滤器在使用前灭菌后应进行完整性测试（PUPSIT）。
  • 用于药液除菌的过滤器在使用后从外壳中取出前应进行完整性测试。
  • 完整性测试方法需经验证，测试结果应与验证期间过滤器的微生物截留能力相关联。
  • 常用测试方法包括起泡点法、扩散流法、水侵入法或压力保持试验。
• 替代方法：
  • 因工艺限制（如药液量很小）无法进行 PUPSIT 时，可通过全面风险评估和适当控制措施后使用替代方法。
  • 风险评估要点包括：过滤器缺陷掩盖的可能性、工艺限制的影响等。

3. 冗余过滤系统的 PUPSIT

• 主过滤器与冗余过滤器：
  • 冗余过滤系统中，主过滤器使用后应先进行完整性测试，若通过则冗余过滤器无需测试；若失败则需对冗余过滤器进行测试，并调查主过滤器失败原因。
• PUPSIT 前提条件：
  • 末端滤器、主过滤器和冗余过滤器需支持在线完整性测试。
  • 完整性测试不得破坏下游管道的无菌性。

4. 冗余系统 PUPSIT 设计要点

• 管路组成：
  • 包含冗余过滤器、主过滤器、测试气体除菌过滤器、排液罐/润湿液罐/集液罐、集液罐呼吸器等。
• SIP（蒸汽灭菌）设计：
  • 多个进蒸汽管路，高点排冷空气，低点排冷凝水，避免并联管路，确保蒸汽穿透滤芯。
  • 优化 SIP 死角，确保灭菌效果。
• 完整性测试设计：
  • 润湿：
    • 冗余过滤器同步润湿，打开集液罐呼吸器排气。
    • 集液罐液位控制（高液位排液至低液位），确保无菌性。
    • 建议使用压空排液，配置双互锁（高液位排液、低液位停止排液；集液罐压力与排液阀互锁）。
  • 测试频率：
    • 冗余过滤器：每批使用前；主过滤器使用后异常时。
    • 主过滤器：每批使用前；每批使用后。
    • 测试仪呼吸器：定期（或每批）；主过滤器使用后异常时。
    • 集液罐呼吸器：每批使用后。
• 测试后干燥：
  • 温热压空吹扫管道和滤芯，排一定量料液废液证明影响可控。
• APS（无菌保证程序）：
  • 证明冗余和主过滤器间管路无菌性，挑战最大测试次数。
  • 尽量减少润湿液用量，后几次测试可仅模拟流程/动作。
  • 改造 PUPSIT 管路后建议进行 3 批 APS。

5. 一次性过滤系统 PUPSIT

• 构成：
  • 末端排液袋需考虑多次润湿、测试，配置较大袋子。
  • 压力传感器需计量，系统整体检漏，注意管路耐压上限。
  • 真空排液袋可无需呼吸器，整体位置尽可能靠近灌装点。
  • 纯手动操作，SOP 详细明确。
• 润湿：
  • 同步润湿冗余和主过滤器，打开集液罐呼吸器排气。
  • 集液罐液位控制，确保无菌性。
• APS 考虑点：
  • B1、B2、B3 应培养确认无菌，B1、B2 中额外加入培养基促生长。
  • B1、B3 用于证明冗余和主过滤器间无菌性。
  • 挑战最大允许测试次数，后几次可模拟操作流程。

6. 结论

• PUPSIT 是确保除菌过滤器完整性的关键措施，尤其在冗余过滤系统中具有重要意义。
• 合理设计 PUPSIT 流程，包括 SIP、润湿、测试频率、干燥和 APS，可有效降低产品污染风险。
• 风险评估和适当控制措施是实施替代方法的基础。