PACMP 指导原则总结
一、概述
PACMP 是 ICH Q12 提供的监管工具，通过前瞻性评估上市后药学变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，提升变更管理的可预测性和透明度。PACMP 有助于持有人有计划地开展上市后药学变更管理，降低药品供给风险。经批准的 PACMP 是监管机构与持有人之间达成的一致意见，明确了拟实施的药学变更及验证方法。使用 PACMP 并非强制要求，持有人可根据自身情况选择使用。持有人是变更的责任主体，需具备稳健的药品质量体系（PQS）和风险管理能力。
二、PACMP 的申请
PACMP 申请通常包括方案提交和方案实施两个步骤：
- 步骤1：方案提交
持有人提交包含拟定变更类别的方案，可在上市阶段或上市后以补充申请形式提交。CTD 格式申报的药品应在 3.2.R 或 ICH M4Q 要求的位置提交。
- 步骤2：方案实施
持有人根据批准的方案完成变更研究后，提交变更研究结果/数据。CTD 格式申报的变更研究资料应在 M3 章节更新，并在 3.2 R 整理已批准的 PACMP。
一个 PACMP 可用于单个药品的一项或多项变更，或设计为重复使用，但需明确变更的通用原则并充分评估风险。
三、PACMP 申请的资料要求
- （一）药品概述
总结药品概况，包括分子结构、作用机制、质量概况、剂型、规格、适应症、用法用量等信息。补充申请方式提交的需总结首次上市批准后的申报历史及批件遗留问题。
- （二）拟定变更的内容和理由
详细说明变更事项，建议以表格形式列明变更前后对比信息，并提供可行性分析和实施计划。
- （三）支持性信息
提供充分的支持性信息，证明持有人对拟变更有全面的理解和控制能力，包括：
- 药品质量体系符合相关法律法规和技术指南要求。
- 风险评估：识别变更对药品质量的潜在影响。
- 先验知识：提供既往开发、商业化规模生产和变更中积累的知识及研究数据。
- 类似药品知识（如适用）。
- 控制策略评估。
- 多项变更的关联性（如适用）。
- 其他支持性信息。
- （四）拟定变更的研究方案
- 研究/验证方案：明确研究内容、验证内容和可接受标准。
- 可比性研究方案：参照相关技术指南制定，包括变更前后工艺对比、质量对比、稳定性对比等。
- 持续确认计划：如适用，开展持续工艺确认。
- 其他支持性信息。
- （五）拟定的变更管理类别
持有人需结合变更事项、支持性数据和控制策略评估拟定变更的风险，明确变更管理分类。监管机构将结合风险、方案和持有人能力判断是否同意。
- （六）其他信息
明确 PACMP 的实施方式（一次性或重复使用），承诺研究结果达到标准，提供实施时间表和注册检验计划（如适用）。
四、已批准 PACMP 的修订
已批准的 PACMP 的实质性修订需申报补充申请，以下情况可备案：
- 文字性描述修订。
- 非安全性原因收紧可接受标准限度且对药品质量提供相同或更高的保证。
- 非安全性原因增加检测方法或控制手段且对药品质量提供相同或更高的保证。
- 将分析方法变更为监管部门已批准的方法且不影响可比性研究可接受标准限度。
五、已批准 PACMP 的实施
实施变更前，持有人需回顾 PACMP 中的风险评估，确保其与当前理解一致。完成变更研究后，持有人自评结果达到标准，应按照已批准的 PACMP 中的变更管理类别提交相关资料，包括：
- 证明性文件（批准证明、修改情况、关联情况）。
- 建立有效 PQS 的声明及相关材料。
- 研究结果达到可接受标准的声明。
- 变更方案的详细实施信息（变更研究、验证数据、可比性研究结果）。
- 更新或声明风险评估未变化。
- 注册检验合格报告、批生产记录等文件（如适用）。
- 变更实施后的持续确认计划（如适用）。
- 变更总结。
六、不适合提交 PACMP 的情形
原则上，涉及高风险、风险不确定或可能影响药品质量的情形不适合通过 PACMP 实施变更，包括：
- 需实施非临床/临床可比性桥接研究的变更。
- 需核发临床试验通知书/新批准文号的变更。
- 未明确变更内容、范围或实施路径，或变更不具有可行性的情形。
- 需修改说明书中安全性或有效性信息的情形。
- 需与登记状态为“I”的辅料、包材关联审评的变更，或需启动药械联审的变更。
- 其他不具有预测性或高风险的变更。
七、PACMP 不被批准的情形
步骤1技术审评时，若发现 PACMP 方案存在缺陷，将不予批准，包括：
- 药品质量体系有严重缺陷、变更管理能力不足。
- 数据或资料不完整，无法充分评估风险。
- 拟定的检验方案、研究方案和可接受标准不合理。
- 需要进行变更前后非临床和/或临床可比性桥接研究的情形。
- 风险评估不充分，或已有数据提示变更可能产生不良影响。
- 其他风险较大的情形。
八、PACMP 的废止
单次使用的 PACMP 有效期为五年，重复使用的首次变更应在五年内完成，两次变更间隔不超过五年。应废止 PACMP 的情形包括：
- 持有人内部风险增加（如 PQS、GMP 严重缺陷）。
- 未按照已批准的 PACMP 方案实施变更研究、验证。
- 变更结果未达到标准（注册检验不合格、注册核查不合格，或出现非预期结果）。
- 变更导致相关风险发生非预期升高，原 PACMP 的风险控制措施无法有效覆盖。
- 其他较大风险的情形。
