医药生物行业重大事件快评：CDE发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则(征求意见稿)》，相关产品上市有望提速

事项： 2022年10月26日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，关于确证性临床试验的临床设计和有效性评价部分，《征求意见稿》提出“考虑到新增型别所致子宫颈癌等疾病的发病率可能进一步降低，以及PI是导致组织病理学改变的发病和进展机制。因此，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点完成保护效力试验，经评估符合要求的迭代疫苗可接受以病毒学终点12个月PI（PI12）提前申报上市，以缩短获批上市时间。此时，临床试验方案需严格制定PI12的定义，包括但不限于采样时间间隔、样本来源、检测方法、是否存在访问缺失等可能影响试验质量的因素。一般情况下，PI12定义为同一解剖部位间隔6个月或更长时间的连续3次及以上检出相同型别HPV核酸阳性。”以及“以PI12提前申报上市时，说明书【作用与用途】将注明共有型别在上一代疫苗中获批的适应症，并提示针对新增型别的CIN2+等组织病理学终点保护效力尚在研究中。上市后应继续随访以获得针对组织病理学终点的保护效力数据，并及时提交终版研究报告以充分证实其有效性和安全性。” 国信医药观点：关于HPV疫苗的临床终点选择之辩已持续多年，目前已上市的HPV疫苗上市前临床研究均使用高级别宫颈上皮内瘤变/CIN作为主要临床终点，但2014年和2016年WHO/IARC先后通过专家小组报告和立场文件等方式建议使用持续感染作为替代终点。此次《征求意见稿》提出“迭代疫苗是疫苗企业基于第一代疫苗研发平台开发的疫苗，与第一代疫苗相比，除增加HPV型别覆盖范围外，生产设备/设施、生产工艺、工艺过程控制、质量标准等与第一代疫苗原则上相同或高度相似”，对于第一代疫苗已采用公认的组织病理学终点完成保护效力试验的情况下，迭代疫苗能够采取PI12作为替代终点提前申报上市，以缩短获批上市时间，同时在上市后长期随访中获得针对组织病理学终点的保护效力数据，兼顾产品临床审批效率以及安全性&有效性。国产9价HPV目前有多家企业推进至ph3临床，其中万泰生物、瑞科生物、上海博唯和康乐卫士采用CIN2+和PI12双终点，建议关注具备迭代疫苗产品的相关企业。 风险提示：产品销售不及预期；国内竞争加剧导致产品价格大幅下降；产能项目建设不达预期；研发管线进展不达预期或失败；与合作方无法续签或协议条款内容不达预期；国家政策或疫苗推荐免疫程序发生重大变化等风险。 评论： 临床终点之辩，持续感染vs癌前病变？ 癌前病变：HPV从感染发展至宫颈癌的进程长达10-20年，同时出于伦理学的考虑，HPV预防性疫苗在临床研究中也不可能以宫颈癌作为临床评价的有效性终点。因此，目前已上市的HPV疫苗上市前临床研究均使用高级别宫颈上皮内瘤变/CIN作为主要临床终点。万泰生物2价HPV产品Cecolin在HPV-PRO-003研究随访至第42月（中位数时间42.5月）完成期中分析，主要临床终点HPV16/18相关CIN2/3、AIS或宫颈癌保护效力为100%。 持续感染：2014年，WHO/IARC发布《预防HPV疫苗试验的主要终点专家小组报告》，建议将宫颈或肛门内大于等于6个月的HPV持续感染，作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。2016年，WHO立场文件中再次提出关于HPV疫苗的实验技术规范，建议将有效性评价标准更改为持续感染。欧盟和日本等国家/地区也已接受HPV持续感染作为评价终点的研究结果。 图1：HPV感染引起宫颈癌疾病发展路径 人类感染HPV病毒是常态，不同国家和地区感染率在20-40%，人体自身免疫系统能够清除50%的CIN1和20-30%的CIN2病变，标准提前可能导致最终有效率的估计准确度下降。同时，国内目前HPV管线ph3临床设计均同时选取CIN2+和PI12为主要临床终点，未来可以根据监管机构要求进行灵活调整。 此次《征求意见稿》提出“迭代疫苗是疫苗企业基于第一代疫苗研发平台开发的疫苗，与第一代疫苗相比，除增加HPV型别覆盖范围外，生产设备/设施、生产工艺、工艺过程控制、质量标准等与第一代疫苗原则上相同或高度相似。”，对于第一代疫苗已采用公认的组织病理学终点完成保护效力试验的情况下，迭代疫苗能够采取PI12作为替代终点提前申报上市，以缩短获批上市时间，同时在上市后长期随访中获得针对组织病理学终点的保护效力数据，。 表1：默沙东Gardasil国内外临床研究和随访时间梳理 国内多个HPV产品管线已推进至ph3临床阶段 国产9价HPV目前有5家企业推进至ph3临床，其中万泰生物、瑞科生物、上海博唯和康乐卫士采用CIN2+和PI12双终点，沃森生物Ph3临床采用中和抗体滴度和阳转率的血清学终点。 表2：国内HPV疫苗研发管线进度 投资建议： 国内HPV疫苗产品推广充分、消费者接种意愿高，存量市场空间广阔；2020年多个省市陆续提出HPV疫苗免费接种方案。短期2进口+2国产格局稳定，默沙东/智飞生物代理协议采购额维持高增速、万泰生物产能逐步释放，有望快速抢占各自目标市场份额；中长期来看，国产9价HPV目前有多家企业推进至ph3临床，使用持续感染的替代终点后相关迭代疫苗产品上市有望提速，建议关注具备迭代疫苗产品的相关企业。 风险提示： 产品销售不及预期；国内竞争加剧导致产品价格大幅下降；产能项目建设不达预期；研发管线进展不达预期或失败；与合作方无法续签或协议条款内容不达预期；疫苗推荐免疫程序发生重大变化等风险。 附表：相关重点公司估值表