单臂临床试验设计用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则
2023年3月 目录 一、背景1 二、单臂临床试验的局限性3 三、单臂临床试验设计的适用性5 （一）研究人群无有效的治疗选择6 （二）试验药物作用机制明确6 （三）适应症外部对照疗效数据清晰7 （四）试验药物有效性突出8 （五）安全性风险可控9 （六）罕见肿瘤11 四、支持附条件上市申请时对确证性临床试验的要求12 五、单臂试验支持常规批准的情形13 六、其他关注的问题14 （一）探索最优给药策略14 （二）关注缓解质量15 （三）对安全性的考量16 （四）对联合用药的考量17 （五）关注IRC的应用17 （六）关注伴随诊断17 七、总结18 一、背景 单臂试验（singlearmtrial，SAT）是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。在抗肿瘤新药研发中，单臂试验最初常用于传统的细胞毒类抗肿瘤新药早期探索性阶段，通常采用最大耐受剂量（maximumtolerateddose，MTD）作为试验药的剂量选择依据，利用单臂试验对研究人群和给药方案的有效性和安全性进行早期探索，最终通过随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）来确证和评价新药的获益风险比。 然而，对于绝大多数罹患晚期恶性肿瘤的患者，在缺乏有效治疗手段的情况下，生存期较短，急需尽早获得可能有效的新治疗机会，可能没有时间等待需要大样本随机对照确证性临床试验结果数据支持上市的新药。因此，在抗肿瘤治疗领域，为了推动新药及早上市，解决患者未满足的临床急需性，从上世纪九十年代初，一些国家的药品监管部门就开始采用依据SAT十分突出的有效性结果而予以附条件批准药物上市的监管决策模式。 SAT的研发策略显著地缩短了新药的上市时间[1,2]；特别是近年来，随着医学基础研究的深入和制药科学技术的发展，许多新药在临床研究早期阶段就显现出非常突出的有效性数据，因此，越来越多的研发企业希望采用SAT支持抗肿瘤药物的上市申请。 通过SAT支持抗肿瘤药物的加速批准，是以患者为核心，以临床价值为导向，适当权衡获益与风险的结果。与公认的金标准——RCT结果相比，SAT的结果用于新药获益与风险评估具有一定的不确定性。对于晚期恶性肿瘤患者而言，虽然仍存在未满足的临床需求，但是越来越多创新药的上市，使患者的生存期不断延长，部分瘤种已呈现慢病化特征；一些肿瘤治疗领域已逐步从“无药可治”向“有药可治”、“有药可选”的方向发展。在这种药物研发格局和临床实践变化的趋势下，对单臂临床试验不确定性风险的可接受程度也在逐步变化；因此，通过SAT支持批准药物上市时，必须严格其适用条件，确保其治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险，并尽可能扩大获益风险比。 本指导原则旨在阐明当前对SAT用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展SAT作为关键临床研究用以支持后续的上市申请。本指导原则中所讨论的“单臂临床试验”，均指支持药物上市申请的关键性单臂临床试验。 本指导原则适用于抗肿瘤治疗性药物，不涵盖细胞治疗和基因治疗产品。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知；随着科学试验的进展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（goodclinicalpractice，GCP）、人用药品技术要求国 际协调理事会（InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse, ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。 二、单臂临床试验的局限性 SAT不设立同期对照，而是采用外部对照，如历史对照，即采用其他产品的或过去的研究结果，与试验组进行对照比较。由于历史对照数据等外部对照数据来自不同时期的不同研究，在未设立随机化平行对照的情况下，SAT在评价时会引入偏倚因素，这导致采用SAT结果作为获益风险评估依据时，存在多种不确定性（包括但不限于）： （1）人群差异 疾病定义和诊断标准可能随着医疗实践的发展而发生变化，因此，SAT与历史对照数据中患者人群可能存在差异。尤其是随着对疾病认知深入、诊断方法和诊断工具精准度的提升，即使采用相同诊断标准的患者，在疾病状态（包括肿瘤负荷、转移情况、分期、疾病严重程度等）方面也可能存在不同。 SAT与外部对照数据中，患者人群的入排标准可能不同；同时也无法对影响预后的因素进行分层均衡。就疾病本身而言，不同地区、相同疾病患者的预后可能不同；随着医学发展，抗肿瘤治疗及肿瘤支持治疗水平在不断提高，同一地区、相同疾病但处于不同时期的患者的预后也可能不同。 上述因素均可以造成SAT入组人群与外部对照人群的潜在差异。 （2）评估者/评估方法的差异 在临床实践中，有效性评价方法可能发生变化，例如，淋巴瘤治疗的有效性评估方法就经历了IWG1999，Cheson2007和Lugano2014等多个评估标准的更迭。评估标准的变化和差异可能影响单臂试验结果与历史数据间的可比性。此外，即使采用同样的方法，也可能存在该方法的具体操作细则方面的差异，或者在相同的方法和操作细则之下，由于不同评估者的主观差异而导致结果不可比。 （3）缓解率与生存获益之间相关性的不确定 在SAT中，通常采用缓解率（缓解率（如实体瘤中的objectiveresponserate即ORR，或血液种瘤中的completeresponse即CR）作为替代终点评估有效性，而很少采用总生存期（overallsurvival，OS）等反映生存获益的临床终点。 在部分瘤种中，缓解率的升高并不一定与生存获益直接相关或者密切相关；晚期肿瘤患者用药安全性也是影响生存获益的重要因素。例如，药物不良反应可能导致患者过早停止治疗，此时即使该药物的客观缓解率较高，患者也可能由于过早停药而导致肿瘤复发、进展，因此不能达到延长生存的目的。 在恶性肿瘤性疾病中，OS既是有效性指标，也是反映药 物安全性的指标，因此是有效性与安全性叠加的结果。缓解率是肿瘤对于药物产生应答反应的表现，反映的是药物的药效学作用，因此高缓解率是否可以代表或转换为患者的生存获益，存在着不确定性。SAT以ORR为主要终点，往往只能反映药物的药效学作用，难以反映最终的获益风险特征。 （4）临床试验中其他因素的干扰 患者参与临床试验时通常受到更多的关注和医疗护理；作为一项开放研究，研究者对研究结果往往可能存在较高的期待。在非盲态、无平行对照的情况下，这些因素都可能影响SAT结果的可靠性。 获益风险评估是判断药物是否可以上市的关键因素。由于SAT的局限性，在通过SAT结果进行获益风险评估时，可能存在不确定性，当计划以SAT作为关键研究支持抗肿瘤药物上市时，必须以患者获益为核心；只有充分权衡风险与获益，满足其治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险时，方可接受SAT结果支持药物上市。 为了高效地通过SAT支持药物上市，减少其不确定性带来的不利影响，需要从SAT的适用性条件和后续确证性试验要求两个方面予以关注。 三、单臂临床试验设计的适用性 采用SAT支持药物上市的关键临床试验，一般需要对以下情形综合考量： （一）研究人群无有效的治疗选择 恶性肿瘤作为危及生命的一类疾病，其中大多数患者仍然无法治愈，因此始终存在未被满足的临床需求。为了能够给肿瘤患者提供获益风险特征确切的治疗，对于具有标准治疗的肿瘤，通常不适合采用SAT，而应该开展RCT。 对于无有效治疗选择的肿瘤（例如晚期难治复发肿瘤、或无标准治疗的肿瘤、或对标准治疗不耐受）患者，由于治疗需求极为急迫，此时可以考虑采用SAT，使无药可治的晚期恶性肿瘤患者，更早地接受到潜在的有效治疗。 SAT的人群定义，即入排标准是否符合“无有效治疗手段的肿瘤患者”的基本要求，应在递交临床试验申请 （InvestigationalNewDrug，IND），或在关键临床试验前与监管机构进行沟通交流时，予以明确和细化[3]。在上市申请前（pre-NDA）沟通交流[4]以及上市申请（NewDrugApplication，NDA）审评期间，监管机构还将逐例地梳理受试者既往治疗史，以确保受试者符合“无有效治疗手段的肿瘤患者”的身份。 （二）试验药物作用机制明确 机制研究包括对于疾病致病机制和药物作用机制两个方面。当致病机制清晰，药物作用机制也清晰并且与致病原因相匹配时（例如，已知A肿瘤是罕见肿瘤，A’是导致A肿瘤发生发展的、明确的致病基因，并且有证据表明当A’基因 的转录表达受到抑制后，可对A肿瘤产生治疗效果；所研发的B药明确具有抑制A’基因转录表达的作用），将增强药物疗效的可预见性，降低SAT结果的不确定性。 例如，抗肿瘤药物多是针对全身增殖细胞（如化疗），或针对某种特定肿瘤的特定靶点进行治疗（如小分子靶向治疗药物）。但是，随着对疾病认识的不断深入，对肿瘤的认识逐步由组织细胞学向分子学层面发展；逐步出现以某个特定的肿瘤生物标志物，而非以肿瘤组织来源确定适应症的治疗药物（如针对“泛瘤种”（pan-tumor）的抗肿瘤药物）。如果导致肿瘤发生的驱动因素清晰，所开发的药物针对于肿瘤驱动因素，并且作用机制明确，此时可以考虑在不限定瘤种中开展SAT。 （三）适应症外部对照疗效数据清晰 在SAT中，虽然没有平行对照组，但其实质是与代表当前临床实践的外部数据进行的对照研究（如：历史对照、采用真实世界数据的平行对照等）。 采用历史对照的，在明确目标人群后，应确定目标人群的历史对照数据。历史对照数据应来自高级别循证医学证据，应具备相近年代、相似疾病背景和足够的样本量等特点。数据可来自单个RCT、系统回顾或Meta分析的结果，应提供分析并阐明历史数据的可靠性。历史对照数据也可以来自于早先获得的真实世界数据，需考虑不同历史时期对疾病的定 义、诊断、分类、自然史、可用的治疗手段和终点定义等对可比性的影响。 此外，还可以采用真实世界证据进行外部对照，此时则是将与单臂试验同期开展的真实世界数据作为对照。具体要求可参考《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则 （试行）》[5]。 （四）试验药物有效性突出 通常，即使是无标准治疗的疾病，也可以与安慰剂/最佳支持治疗（bestsupportivecare，BSC）进行对照研究，以证实药物的有效性；但是如果早期临床研究数据已经提示试验药物存在非常突出的疗效，并且试验人群是晚期无有效治疗选择的肿瘤患者时，则希望入组的受试者均能接受试验治疗，得到潜在的抗肿瘤治疗机会；此时可不再要求采用安慰剂 /BSC对照，可以采用SAT[6]。 试验药物前期探索性研究数据应该提示临床疗效突出。一方面突出的疗效可以最大限度地确保药物的有效性——通常而言，对于已无治疗手段的肿瘤患者，在接受试验药物治疗后，疗效越好，有效性来自于药物的可能性越高；另一方面，是出于对获益风险的考虑——只有那些疗效突出的药物，其获益才更有可能大于SAT不确定性所带来的风险。 通常肿瘤治疗是以延长生存期为主要目标，对于某些肿瘤患者，即使没有达到客观缓解，但如果可以使肿瘤保持在 稳定状态，也可能延长其生存期。在没有同期对照的情况下，SAT的结果可能受到自然病程变化的干扰。对于肿瘤疾病而言，虽然一般不会发生自发缓解，但是肿瘤的“稳定”状态，是因为治疗延缓了疾病进展，还是某些肿瘤自身惰性特征的体现，在没有平行对照的情况下，比较难以分辨，此时就很难全面评估药物治疗对患者生存时间的影响。 因此，在单臂试验中，有效性通常以ORR进行评价。某些瘤种也可能采用其他指标，如完全缓解率（completeresponserate，CRR），微小残留病（minimalresidualdisease，MRD）阴性比例等等。然而生存期的延长才是肿瘤患者最终的治疗目标，因此，对于疗效是否十分突出，不仅仅要评估缓解率，还应该提供持续缓解时间（durationofresponse，DOR）、
