引言
全球血液恶性肿瘤负担沉重，CAR-T疗法等创新疗法应运而生，通过体外自体治疗彻底改变了部分患者的治疗格局。CAR-T疗法是免疫学和生物工程学研究成果，第一代CAR设计将单克隆抗体中的单链片段与CD3ζ链相结合，后续几代CAR结构中添加了共刺激结构域，提高了疗效和/或控制力。第二代CARs通过整合单一CD28或4-1BB共刺激域，构成了目前所有批准的CAR-T产品的骨架。CAR-T疗法在复发/难治性血液恶性肿瘤（HM）亚组中表现出强大疗效，在全球化亚太地区的临床试验和现实世界中均有体现。自2017年美国食品药品监督管理局（US FDA）首次批准CAR-T产品以来，多种产品已获批准用于多种血液病。
亚太地区CAR-T细胞疗法领域
亚太地区CAR-T领域正在迅速演变，得益于治疗方案的扩展和各国在市场准入和资金支持方面的多样化方法。该地区批准的CAR-T疗法包括Kymriah、Yescarta、Breyanzi、Abecma和Carvykti。亚太地区国家根据基础设施、监管成熟度和资金机制被划分为三种典型模式，包括已报销疗法、创新Yescarta和有限报销/实验性途径。
体外CAR-T疗法的局限性
传统的体外自体CAR-T细胞疗法生产劳动密集，且因患者特异性因素而容易产生变化。制造故障相对较少发生，但可能增加细胞免疫疗法的交付复杂度。生产时间构成了一个显著的瓶颈，传统的体外自体CAR-T细胞疗法生产可能需要几周时间，仅细胞扩增就需要1-2周，再加上无菌检测，可能进一步延迟对侵袭性疾病患者的治疗。患者的诊疗过程本身非常复杂，需要复杂的物流协调，这进一步放大了挑战。
体内CAR-T疗法
体内CAR-T细胞生产通过使用病毒载体或纳米载体将CAR结构直接递送至患者体内，从而绕过体外细胞收获和处理步骤，为传统制造提供了一种简化的替代方案。体内CAR-T疗法通过直接将CAR结构体输送到体内，实现了循环T细胞的现场重编程，绕过了对体外T细胞操作的需求。体内CAR-T疗法通常预期不需要使用或与淋巴细胞去除化疗兼容，减轻患者预处理阶段的护理负担。临床前研究表明，在体内成功生成CAR-T细胞，具有降低系统性毒性的潜力，例如细胞因子释放综合征和神经毒性。
临床进展与试验
Interius BioTherapeutics在澳大利亚启动了一项针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NCT06539338）患者的INT2104（INVISE试验）一期临床试验，该试验是一种基于LV载体的CD20 CAR疗法。凯洛尼亚疗法正在开展KLN-1010（inMMyCAR试验）的1期临床试验，这是一种针对多发性骨髓瘤（MM）中BCMA的CD3抗体导向的慢病毒载体，也在澳大利亚进行（NCT07075185），评估单剂量后的安全性、耐受性、药理学和初步疗效。乌莫贾生物制药公司和艾伯维已在澳大利亚启动了UB-VV111的I期临床试验，针对LBCL和CLL中的CD19。
监管考虑安全担忧和配送
临床试验涉及基因体内CAR-T疗法为体外方法提供了一种可扩展的替代方案，但面临着安全和递送方面的挑战。一个主要挑战是高效且选择性地将CAR转染基因递送到体内的T细胞中。病毒载体，如慢病毒，对于转基因整合最为高效；然而，由于随机基因组整合，其使用引发了插入突变和致癌转化的担忧。此外，病毒载体可以引发免疫反应和炎症级联反应，从而复杂化安全性概况。
未来方向
体内CAR-T疗法代表着肿瘤免疫学领域的范式转变，为血液恶性肿瘤的治疗提供了一个有希望的途径，具有可扩展性、可及性和成本效益。体内CAR-T平台消除了复杂细胞收获和制造的需求，可能扩大患者的获取途径并减轻物流负担。随着这些疗法的进步，它们在血液恶性肿瘤中的变革性潜力越来越明显，早期数据表明具有显著的疗效和安全性。
