全球血液肿瘤负担
血液肿瘤（HM）是全球癌症负担的重要组成部分。2019年，全球估计有134万新发HM病例，其中白血病占最高比例（约643,580例）。急性淋巴细胞白血病（ALL）是白血病的一部分（2019年约153,320例），在儿童中比成人更常见。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，约占NHL病例的30-40%，其发病率随年龄增长而上升。多发性骨髓瘤（MM）的全球发病率也在上升（2019年155,690例），在北美等发达地区尤为明显。
体外自体CAR-T疗法的变革性影响
CAR-T疗法是免疫学和生物工程研究数十年的成果。第一代CAR由单克隆抗体scFv和CD3ζ信号链组成，后续几代CAR添加了共刺激结构域和其他修饰以提高疗效。CAR-T疗法在复发/难治性（R/R）血液肿瘤中显示出强大的疗效，包括ALL、NHL和MM。然而，体外自体CAR-T疗法存在局限性，包括高昂的制造成本、制造时间长（数周）、需要淋巴细胞清除化疗以及复杂的物流协调。
体内CAR-T疗法简介
体内CAR-T疗法通过将CAR结构直接输送到患者体内，绕过了体外T细胞操作的需求。这种方法消除了对细胞采集和体外操作的依赖，提供了一种简化的替代方案。体内CAR-T疗法有望提高可及性、降低成本并增强可扩展性。与体外疗法不同，体内CAR-T疗法通常不需要使用或与淋巴细胞清除化疗相容，从而减轻了患者的预处理负担。预临床研究表明，体内CAR-T疗法可以成功生成，并有可能降低全身毒性，简化方案，为更广泛的患者群体提供更安全、更具可扩展的选择。
体内CAR-T疗法范式的关键策略
目前，最先进的体内CAR-T疗法策略是使用逆转录病毒载体（LV）和包裹核酸的脂质纳米颗粒（LNP）。LV载体可以实现基因组的持久整合，确保长期的CAR表达，但其潜在风险包括插入性突变和脱靶效应。LNP主要利用传统的瞬时非整合mRNA技术，其瞬时性表达可能有助于限制毒性，但可能会降低每次输注的效应功能持续时间。
临床进展和试验
亚太地区正在积极进行体内CAR-T疗法用于血液肿瘤的临床开发。Abbvie和Capstan Therapeutics在澳大利亚启动了CPTX-2309（mRNA-LNP）的健康志愿者I期试验。Interius BioTherapeutics启动了针对B细胞癌症的CD7靶向LV载体INT2104的I期试验。Umoja Biopharma与AbbVie合作，在美国启动了针对B细胞癌症的UB-VV111的I期试验。Orna Therapeutics即将启动针对CD19的B细胞癌症和BCMA的MM的ORN-145和ORN-328的试验。AstraZeneca和EsoBiotec在中国启动了针对R/R MM的人源化BCMA单域抗体CAR的ESO-T01的I期试验。
挑战和注意事项
体内CAR-T疗法面临的主要挑战是CAR转基因在体内的有效和选择性递送。病毒载体（如逆转录病毒）是转基因整合的最有效方法，但其使用可能引入插入性突变和致癌转化等潜在风险。非病毒纳米载体（尤其是LNP）可能提供更安全的替代方案，但LNP面临内体捕获和降解等挑战，限制了转染效率。
监管考虑
体内CAR-T疗法在亚太地区受到复杂的监管要求。澳大利亚提供了一种简化的、国际协调一致的框架，拥有强大的临床基础设施、经验丰富的合同研究组织（CRO）和多样化的患者群体。与CRO的战略合作有助于公司有效地管理监管程序，选择合适的试验地点，并在多个国家进行试验，从而支持更广泛的商业化工作。
未来方向
体内CAR-T疗法的未来方向包括与其他免疫调节治疗方法的战略整合，如检查点抑制剂和细胞因子调节剂，以增强抗肿瘤反应并解决免疫耐药性。除了血液肿瘤外，人们越来越关注将这些疗法扩展到实体瘤和自身免疫性疾病，在那里局部、持久的免疫调节可能带来显著的结果。开发即用型、可编程CAR-T疗法将是未来的关键创新，这些疗法可以在临床环境中无需大量基础设施即可输送，从而实现更广泛的可及性和可扩展性。
结论
体内CAR-T疗法代表了免疫肿瘤学的范式转变，为血液肿瘤提供了可扩展、可及和成本效益的治疗方法。体内CAR-T平台消除了对复杂的细胞采集和制造的需求，有可能扩大患者可及性并减轻物流负担。随着这些疗法的推进，它们在血液肿瘤中的变革性潜力变得越来越明显，早期数据表明疗效和安全性良好。
