创新药专题：CAR-T细胞疗法：肿瘤治疗领域耀眼新星

创新药专题： CAR-T细胞疗法——肿瘤治疗领域耀眼新星 西南证券研究发展中心 2023年6月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn CAR-T细胞疗法——肿瘤治疗领域耀眼新星 细胞治疗(CellTherapy)是利用来自患者或供体的活细胞替代受损或患病的细胞或刺激身体免疫反应或再生的治疗方法。自FDA批准CD19CAR-T产品诺华（Kymriah）上市后，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。 •CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-cell）是嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞，可以HLA非依赖方式清除靶细胞，其制备过程主要包括分离、激活、转导、扩增。CAR-T疗法中CAR结构的设计是关键，自开创以来历经五代技术更迭。目前全球获批上市的所有CAR-T产品均为第二代CAR-T，如Novartis公司的Kymriah、Gilead公司的Yescatra、Tecartus等，第三、四、五代CAR-T以及多特异性CAR-T仍在研发中。 •尽管CAR-T优势显著，但其商业化也仍面临巨大挑战，主要体现在安全性问题、“天价”治疗费用、产能扩增受限等方面。 从行业到产品：CAR-T产业链划分为上、中、下游产业3个环节，以及贯穿整个流程的生产规范及冷链物流配送体系。上游为流式细胞仪等设备企业，用于T细胞分离、活化、培养等步骤的试剂及耗材以及细胞因子等原、辅料生产商；中游为CAR-T疗法的研发；下游则为细胞治疗的临床试验开展阶段，最终将CAR-T产品销售给血液瘤、实体瘤等癌症患者。 •行业发展：自2017年首批两款CAR-T产品获批以来，全球CAR-T市场迅速扩张。据Frost&Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场销售价值达2030年的218亿美元，2021-2030年的年复合增长率为34.8%。2021年6月22日，NMPA批准复星凯特产品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达®）上市，成为中国市场获批的首款CAR-T产品，据Frost&Sullivan预测，2021年中国CAR-T疗法市场规模为2亿元，预计2030年上述市场规模将增至289亿元，2021-2030年复合增长率为64.4%。 •产品获批：截至2023年3月共有8款CAR-T产品上市。其中6款为CD19CAR-T产品，2款为BCMACAR-T产品，适应症主要集中于血液瘤领域，实体瘤CAR-T尚待突破。FDA共批准6款CAR-T药物上市，包括诺华的Kymriah，吉利德/凯特的Yescarta、Tecartus，BMS的Breyanzi，BMS/蓝鸟生物的Abecma以及杨森/传奇生物的Carvykti。从最早上市的两款产品来看，Kymriah和Yescarta在2018-2020年分别以84.1%和28.7%的复合增速快速放量，2021年销售额分别增长24%、23%。 1 CAR-T细胞疗法——肿瘤治疗领域耀眼新星 CAR-T细胞疗法全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域。据CancerResearchInstitute数据，截至2022年6月1日，全球已有2756条在研细胞治疗管线，较2021年的2031条管线增长39.8%。不同类型细胞治疗中CAR-T占据主导地位，2022年较2021年新增282条新管线，同比增长24.5%。细胞疗法主要集中于血液瘤治疗，实体瘤进展缓慢。CD19、BCMA、CD22等都为血液瘤治疗热门靶点，以CD19靶点为例，2022年CD19靶点共282条在研管线中，CAR-T疗法占比高达93.3%。 研发趋势：从血液瘤向实体瘤突破。血液瘤领域CAR-T项目靶点较为集中，CD19是CAR-T疗法中最成功的靶点，其次为BCMA。目前已批准上市的CAR-T项目中，有6个针对CD19靶点，2个针对BCMA靶点。而其他血液瘤靶点尚无申请上市或已批准上市项目；实体瘤领域CAR-T项目靶点较为分散，实体瘤类型繁多、致病机制多样，靶标选择难度大，缺乏独特的肿瘤相关抗原作为靶点，这也是目前实体瘤CAR-T疗法难以突破的原因之一。目前实体瘤靶点研究项目多处在I期临床。 •血液瘤靶点：CAR-T血液瘤部分靶点较集中，以CD19、BCMA为主，靶向CD19CAR-T主要集中在白血病和淋巴瘤领域，靶向BCMACAR-T则主要集中在多发性骨髓瘤，其他新兴靶点也正在持续升温。目前已批准上市的产品靶点主要为CD19。 •实体瘤靶点：总体较为分散，临床前项目主要靶点为MSLN、HER2和EGFR，临床项目靶点主要是MSLN、GPC3和 EGFR，目前尚无申请上市及已批准上市产品，相关研究较血液瘤相对滞后。 •未来发展：改进单靶点CAR-T，迈向以联合CAR-T、双靶点CAR-T、三靶点CAR-T为主的多靶点时代。 商业化趋势：美国医保支付体系推动CAR-T疗法商业化进程，国内CAR-T药物降价仍具想象空间。美国当前CAR-T疗法报销政策下，CAR-T细胞治疗产品纳入DRG打包支付，创建新的MS-DRG，利用DRG付费“结余留用，超额自负”的作用机制，有效控制CAR-T产品治疗费用，减轻患者负担，同时降低Medicare支付压力。在国内，目前CAR-T药物纳入医保仍存在困难，CAR-T降价仍然具有想象空间。 相关标的：复星凯特、药明巨诺、传奇生物、科济药业、驯鹿医疗、亘喜生物、北恒生物、恒润达生、优卡迪等。投资建议：建议关注金斯瑞生物科技（1548.HK）、科济药业（2171.HK）等。 风险提示：创新药研发不确定性、研发进展不及预期、商业化进展不及预期、药品降价风险、医药行业政策风险等。 2 目录 1 CAR-T细胞免疫优势显著，肿瘤适应症前景广阔 1.1CAR-T：免疫细胞疗法的更优选择 1.2CAR-T技术前景广阔，日趋成熟 1.3不同细胞疗法技术比较 1.4CAR-T疗法商业化仍面临挑战 2从行业到产品：CAR-T市场及产品发展概况 3研发趋势：从血液瘤到实体瘤，从单靶点到多靶点 4商业化趋势：支付体系建设助力CAR-T产品商业化 5相关标的 3 1.1CAR-T疗法：免疫细胞疗法的更优选择 细胞治疗(CellTherapy)是利用来自患者或供体的活细胞替代受损或患病的细胞或刺激身体免疫反应或再生的治疗方法。用于癌症的细胞治疗通常使用干细胞和免疫细胞。免疫细胞疗法是一种将免疫细胞（主要为T细胞）注入患者以治疗癌症的免疫疗法，主要类型包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、工程T细胞受体疗法（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）和嵌合抗原受体NK细胞疗法（CAR-NK）。 CAR-T细胞疗法原理 免疫细胞疗法发展历程 CAR-T细胞治疗可能是治愈肿瘤的更佳手段。经历TIL、CIK等疗法后，免疫细胞疗法迎来新一代CAR及TCR技术。临床数据显示二者在抗肿瘤领域具有卓越的治疗效果。自从FDA批准CD19CAR-T产品诺华（Kymriah）上市后，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。CAR-T为代表的肿瘤免疫治疗被《Nature》杂志认定为科学突破之首，CAR-T也成为免疫细胞疗法中最成熟的技术。 数据来源：头豹研究院，科济药业招股书，西南证券整理4 1.2CAR-T技术前景广阔，日趋成熟 CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-cell）是嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞，可以以HLA非依赖方式清除靶细胞。经典的嵌合抗原受体CAR（chimericantigenreceptor）往往由单链抗体、铰链区、跨膜区、胞内信号结构域顺序连接组成。CAR-T细胞治疗通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。 作用机制 CAR-T细胞制备流程图 CAR-T细胞制备过程主要包括分离、激活、转导、扩增。CAR-T细胞制备主要步骤包括：最初分离和富集T细胞、T细胞活化、使用病毒或非病毒载体系统进行CAR基因转移、体外CAR-T细胞扩增，以及最后的末端工艺和冷冻保存，制造周期一般需要2~4周；制备失败率范围在2%~14%，失败的原因主要来自细胞的个体差异、细胞数量以及细胞质量。 数据来源：科济药业招股书，《ManufacturingchimericantigenreceptorTcells:issuesandchallenges》，西南证券整理5 1.2CAR-T技术前景广阔，日趋成熟 CAR-T疗法自开创以来历经五代技术更迭，CAR结构的设计是关键： 第一代CAR结构的胞内信号域能够为细胞提供活化的第一信号，通常为CD3ζ信号传导域，可以激活T细胞产生最初的细胞毒性反应，引起效应T细胞分泌IL-2。但临床试验证明第一代CAR-T细胞在体内扩增能力有限。 CAR五代技术更迭 CAR结构（第二代） 第二代CAR结构是在CD3ζ信号传导域的基础上添加了能够提供T细胞激活的第二信号的共刺激信号域，如来源于CD28、CA137（也称4-1BB）和ICOS的共刺激信号域。第二代CAR-T细胞相较于第一代CAR-T细胞具有更强的扩增、维持以及肿瘤组织趋化能力。共刺激信号域可以增加CAR-T细胞产生细胞因子并促进T细胞复制，减少潜在的CAR-T细胞衰竭，增加T细胞抗肿瘤活性，提高患者CAR-T细胞的存活率。 数据来源：《CAR-T联合疗法治疗实体瘤的研究进展》，《CurrentchallengesandemergingopportunitiesofCAR-Tcelltherapies》，西南证券整理6 1.2CAR-T技术前景广阔，日趋成熟 第三代CAR则在第二代的结构基础上进一步增加共刺激信号域，如同时串联CD28和CD137的共刺激信号域，一定程度上可以同时增强CAR-T的效应性和持续性。第三代CAR-T的增殖和杀毒能力进一步提升。 第四代CAR-T将额外的分子原件插入到AHI中来表达功能性转基因蛋白。例如，TRUCKCAR-T细胞在CAR结构中 插入白细胞介素表达基因(如IL-7、IL-15、IL-18、IL-23等)，可以直接分泌细胞因子，提高CAR-T细胞的杀伤能力；或插入调控开关、自杀基因，提高CAR-T疗法的安全性和可控性。 第五代CAR-T为“现货”通用型CAR-T，通过基因编辑技术删除T细胞的内源性TCR(Tcellreceptor)、 HLA(humanleukocyteantigen)等，使CAR-T可以实现异体移植，从而提高CAR-T通用性，实现产业化。 五代CAR特征对比总结 目前全球获批上市的所有CAR-T产品均为第二代CAR-T，如Novartis公司的Kymriah、Gilead公司的Yescatra、Tecartus等。第三、四、五代CAR-T以及多特异性CAR-T仍在研发中。 发展 CAR-T修饰因子 特点 第一代 CD3ζ •体外T细胞激活，具有常规T细胞杀伤毒性•体内扩增能力有限，不具备大规模杀灭肿瘤细胞的能力 第二代 CD3ζ+CD28/CD137 •加入一个共刺激分子•体内存活时间延长•增殖能力、杀毒能力提升 第三代 CD3ζ+CD28/CD134/CD137+CD28/CD134/CD137 •加入两个不同的共刺激分子•增殖能力、杀毒能力进一步提升 第四代 自杀基因/CAR-T(IL-12)/PD-1 •加入自杀基因、促炎症细胞因子等整合性、精细化调控手段 第五代 通用CAR-T，基因编辑 •无个