精耕细胞疗法全新赛道，实体瘤CAR-T产业龙头

本报告的特点：前言部分我们首先讨论了市场最为关心的三个问题，定价高昂的CAR-T产品单品体量有多大、科济药业上市一年来市值走向及原因、公司在CAR-T产业中的位置及面临竞争情况。由此我们得出核心观点：科济药业是全球实体瘤CAR-T领军企业，核心产品商业化前景广阔，管线具备全球化开发潜力，迭代技术平台更为长期发展蓄力。 聚焦CAR-T产品研发与商业化，实体瘤领域进展领衔全球。产品设计差异化、布局全球化。8个产品处于临床研发阶段，4个处于临床前阶段。 CT041：用于CLDN18.2阳性消化道肿瘤治疗可产生高应答率和持续缓解，耐受性良好，有望成为晚期胃癌末线颠覆性疗法。研发进度全球领先，潜在市场价值空前。我们预计将于2024年先后在中国、美国两地提交上市申请，峰值销售可达77亿元。 CT053：靶向BCMA的多发性骨髓瘤候选疗法，在同类CAR-T产品中，对复发/难治性多发性骨髓瘤疗效确切、安全性更优，并具有拓展为前线疗法的潜力。我们预计将于2022年在中国提交上市申请，2023年向海外市场寻求突破，峰值销售约为40亿元。 布局下一代CAR-T技术，夯实行业领先优势。公司顺应细胞治疗行业发展趋势，前瞻建立整合的细胞治疗平台，布局下一代实体瘤CAR-T和通用CAR-T技术。 CycloCAR：共表达细胞因子IL-7和趋化因子CCL21，简化清淋预处理过程、定向富集免疫细胞、增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。 THANK-uCAR：识别NK细胞表面蛋白CAR分子应对宿主抗移植物反应，反哺CAR-T细胞提升增殖能力；同种异体技术驱动通用化发展、降本增效，提升疗法可及性。 LADAR：触发抗原+识别抗原双保险，精准靶向肿瘤组织，降低靶脱瘤毒性，拓展成药靶点边际。 盈利预测与评级。预计公司2022-2024年营业收入分别为0.10亿元、0.25亿元、2.57亿元，同比增长率为-61.26%、150.67%、919.86%。对各品种估值加总，预计2022年公司合理市值约214.60亿元。公司在实体瘤CAR-T方面率先布局，核心产品价值兑现可期；已建立成熟且不断革新的CAR-T技术平台、独立并具有规模效应的商业化产能，管线梯队储备丰富、层次合理。我们看好公司长期发展，首次覆盖，给予“买入“评级。 风险提示：研发失败的风险；产品商业化销售不及预期的风险。 财务指标 财务报表和主要财务比率 资产负债表（百万元） 现金流量表（百万元） 前言：科济药业三问三答 CAR-T产品定价高昂，单品体量能有多大？ 自2017年诺华首款CAR-T疗法Kymriah实现商业化，目前已有6款产品获FDA批准上市，2021年NMPA批准的两款CAR-T细胞治疗产品则开启了我国细胞治疗商业化元年。 国内首款CAR-T产品阿基仑塞注射液以120万元/袋创造了国内药品定价纪录，引发社会广泛关注。普通收入水平患者难以支付的天价药，到底能有多大的市场空间？ 根据各公司2021年度财报披露数据，5款处于商业化销售阶段的CAR-T疗法在2021年度全球总计实现销售额17.09亿美元，同比增长58.1%，2017-2021年复合增速达295%。 最畅销产品来自吉利德/Kite的CD19靶向CAR-T疗法Yescarta，单品销售额6.95亿美元，折合人民币约46.82亿元。2021年是Yescarta商业化的第4年，上市以来累计营收共计19.78亿美元，折合人民币约133.16亿元。 图表1：已上市CAR-T细胞治疗产品销售额（单位：亿美元） 如何理解CAR-T产品的高昂定价？ 在美国，6款已上市CAR-T产品定价范围为37.3-47.5万美元，约合人民币252-320万元；在中国，2款上市产品定价分别为阿基仑塞注射液120万元，瑞基奥仑塞注射液129万元。在中国市场，CAR-T产品的定价远低于海外。 细胞疗法目前是以个体患者为中心的定制化治疗方案，其高昂定价主要来自高度的个性化定制需求和极高的生产制造壁垒。在接受CAR-T治疗过程中，支付的不仅是药物本身的费用，筛选评估、设计构建、细胞采集、运输、注射及输注治疗后的监测都需要相当的费用支撑。 耗材成本高：在CAR-T生产过程中，培养及转导CAR-T细胞必需的培养液、质粒、核酶、病毒载体等占用了约50%的总成本； 技术难度大：目前CAR-T的制备工艺流程尚不统一，未能实现自动化和批量生产，基本为人工操作。实验室设计研究到生产的平稳放大极具挑战，要求科研及生产人员具备专业技术素养； 场地要求严：基于CAR-T产品定制化的特点，每位患者均要求单独的生产线，产出比低；厂房设备严格要求大范围无菌，环境硬性壁垒极高；且CAR-T制造场所与应用场所分离，途中冷链运输半径小，需投入大量资金建立多个治疗中心。 图表2：CAR-T细胞疗法生产应用过程 全病程为单位来看，CAR-T疗法贵不贵？ 以多发性骨髓瘤为例，目前一线到后线获批疗法包括口服药来那度胺/沙利度胺、硼替佐米、抗CD38单抗、BCMA靶向ADC等。但这些疗法均无法实现疾病治愈，几乎所有MM患者仍会再次发病，陷入用药-复发的循环中。经过数次复发、多线治疗，患者身体机能受损、生活质量下降、且经济负担极大。 CAR-T目标人群包括对现有疗法耐受的患者，整体缓解率较高，可有效改善患者病情、延长生存时间；且CAR-T治疗后患者体内将产生免疫记忆，有效避免复发，单次用药有望实现癌症治愈。CAR-T单次治疗费用高，但长期维度来看仍具有药物经济学价值。 图表3：多发性骨髓瘤各阶段治疗药物 CAR-T用于肿瘤后线治疗，为了延长几个月生存期花费上百万是否值得？CAR-T长期商业化前景如何？ 短期来看，CAR-T是高定价、高附加值产品，有能力支付的是少数。但对具有支付力的患者，是否有用药选择才是本质问题，药物的卫生经济价值针对不同患者、不同疾病有所区别。CAR-T细胞疗法能带来癌症治愈的希望，是药物开发最根本的价值。 我们认为，前期CAR-T的商业化专注于自费市场。如果不考虑医保，短期普及难度较大，患者需求和医生认可是CAR-T产品推广的关键。产品本身的疗效和安全性如能满足临床需求，仍将有意愿支付的患者。目前我国上市的CAR-T产品已设计创新支付方案，如按疗效付费、不良反应险、分期免息支付等，并积极与商保、惠民保合作，最大程度解决患者可负担性问题。 长期来看，随着技术革新、产品迭代，CAR-T成本、工艺有很大的优化空间，有希望纳入更多患者群体。 科济药业股价复盘，未来发展方向？ 科济药业于2021年6月在港交所上市，2021下半年，在港股医药板块整体下行的情绪低迷期实现逆风上涨，4个月内涨幅超80%；后调整回落至与港股18A公司整体表现趋同。 阶段一：逆势上涨（2021.7-2021.10） 首个拐点出现在2021.7发布公告，全球同类首创实体瘤CAR-T产品CT041（CLDN18.2 CAR-T）将于ESMO 2021进行口头报告，核心资产的良好表现使市场满怀期待。 此后正面催化不断，多发性骨髓瘤CAR-T疗法CT053（BCMA CAR-T）接连实现license-out、重要临床推进。2021年8月，公司向HKinno.N授予CT053、CT032韩国权益，对公司整体价值的加成尤为明显。对于高价的CAR-T产品，在国内支付能力有限的客观环境下，价值更高的海外市场是产品发展的必争之路。创新出海的兑现是对医药企业长期持续成长能力的重要提升。 阶段二：调整回落（2021.11-至今） 首先，医药板块整体情绪趋冷，港股各biotech市值同步下行。将公司股价与港股18A整体指数拟合分析，自上市至今二者整体表现趋同。2021年10月之后港股医药板块大幅调整、下行加速，2021年49家港股上市18A生物科技公司仅13家全年股价涨幅为正。 其二，细胞基因疗法领军产品遭遇变故。2021年8月，bluebirdbio宣布其eli-cel用于脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)的III期临床试验遭FDA要求暂停；且在2021年底另一核心产品，用于治疗镰状红细胞病的Lovo-cel部分临床试验再次遭到FDA叫停。数次变故引发市场对细胞基因疗法整体前景的担忧。 回归个股，在2021 ESMO之后CT041未继续披露数据，且确证II期临床较市场预期略有延后。临床推进速度是创新药企业研发能力的重要考量，尤其注册行临床开展是产品研发进程的重要节点。资本市场对核心资产开发进程的担忧在一定程度上加剧了公司价值的回调。 图表4：科济药业股价复盘 短期来看，关注公司核心产品重要里程碑节点： CT041处于中国关键II期临床，预计2024年上半年在国内提交NDA；美国预计2022年下半年进入关键II期临床，2024年提交BLA； CT053在中国预计2022年提交NDA；美国预计2023年提交BLA。 长期来看，CAR-T技术发展方向在于实体瘤方面的突破和通用、即用型工艺研发。 实体瘤开发中，科济药业率先实现Claudin18.2靶点用于胃癌/胰腺癌、GPC3用于肝癌的CAR-T产品设计，覆盖两大高发瘤种，在我国总计年新增患者数超过80万人。CT041（CLDN18.2 CAR-T）在中国关键II期临床研究已完成首例患者给药，CT011（GPC3 CAR-T）处于临床I期研究阶段，在广阔市场发掘中已具备先发优势； 技术迭代方面，科济药业布局实体瘤增强型CycloCAR-T、降低安全性问题的基于sFv-ε开发的T细胞技术、通用细胞疗法THANK-uCAR，精准靶向平台LADAR。目前基于sFv-ε开发的T细胞技术、THANK-uCAR技术的下一代CAR-T产品已进入IIT临床研究阶段，其他平台候选产品处于临床前研究中。 目前科济药业主推核心产品CT041、CT053研发上市进程，在成熟技术领域内形成商业化产品雏形；再积极创新布局下一代产品巩固优势，并将早期产品开发积累的经验应用至下一代产品。关注2个核心产品的临床数据、研发推进、商业化表现，再看迭代产品的产出。 科济药业在CAR-T产业中的位置，如何看待所面临的竞争？ 国内药企中，科济药业与传奇生物在产品布局、研发进展方面较为接近。 血液瘤领域：传奇生物BCMA CAR-T产品在美国已经获批，中国即将报产，科济药业进度略微滞后。但自体CAR-T疗法市场远未达到饱和，后上市的产品也有相当大的市场空间可以打开。产品竞争综合考虑有效性、安全性、成本和使用体验，CT053美国I期临床治疗后平均住院时间明显短于同类产品，经济学价值更高，安全性更佳。 实体瘤领域：传奇生物LB-1908（CLDN18.2 CAR-T）CAR分子、共刺激域设计具有潜在疗效持续性优势，最终需回归临床数据。目前CT041（CLDN18.2 CAR-T）研发进度领先，且早期临床数据已足够优秀。 图表5：国内代表性CAR-T细胞治疗产品 传奇生物发展历程指示细胞疗法赛道价值空前。作为率先实现自研CAR-T产品海外商业化的本土创新药企，截至2022年6月，专营细胞治疗的传奇生物已发展成为国内市值最高的biotech企业之一，仅次于百济神州和君实生物。传奇生物2020年6月于纳斯达克交易所上市，自2021年初开始美股biotech指数持续下行（-59.1%）的背景下实现逆风上涨（+68.3%），截至2022年6月3日市值70.9亿美元，巅峰市值达76.1亿美元。 回顾传奇生物发展历史，首个商业化、核心产品CARVYKTI（BCMA CAR-T）研发到上市推进各里程碑事件明显助推了公司整体价值的提升。 图表6：传奇生物（LEGN.O）股价复盘 统计数据表明，癌症患者中实体瘤群体占比达90%，相比血液瘤市场空间更加可观，且如能由后线前推至一线治疗商业化前景更不可限量。科济药业作为全球实体瘤CAR-T领军企业，在实体瘤领域取得突破值得期待。 科济药业作为全球实体瘤CAR-T研发领军企业，历经8年发展已挖深护城