用于术后镇痛的长效局部麻醉药临床试验技术指导原则(试行）

指导原则要点总结

一、研究目的

• 长效局部麻醉药III期试验的核心目标是评估在特定解剖学部位手术模型中的持续镇痛效果，目标作用时间需显著优于现有药物（创新药）或至少72小时（改良型）。
• 上市要求通常不少于2项实施良好的随机双盲对照试验。
• 基于现有活性成分的研发，若解剖学部位和给药方式与现有药物一致，建议至少1项独立III期试验；若不一致，建议至少2项独立III期试验。

二、试验总体设计

• 采用随机、双盲、安慰剂和阳性药对照设计，评估单次给药后的镇痛持续时间。
• 阳性药可选现有同活性成分速释/缓控释型或解剖学部位手术模型及给药方式相同的药物。
• 建议覆盖目标持续作用时间（改良型至少72小时），并评估更早更快起效的临床价值。
• 可采用多个剂量方案组对照设计，确定最优获益风险比剂量方案。

三、受试者入排标准、合并用药与补救用药

• 纳入接受特定解剖部位手术模型的患者，基线疼痛强度不做限制，关注组间均衡性。
• 明确规定合并用药与补救用药的使用条件、剂量范围及期限。

四、疗效指标与评估方法

• 常用VAS或NRS评估有效性，主要指标为静息和活动状态下的疼痛评分曲线下面积（AUC）。
• 建议结合其他指标（如阿片类药物使用量、功能恢复指标等）进行综合评估。
• 鼓励在试验前与药审中心沟通有效性评价指标。

五、安全性指标与药物暴露要求

• 持续监测不良事件，重点关注药物相关不良反应及特殊风险（全身和局部）。
• 关注长期神经功能缺损风险及未缓解疼痛引发的后果。
• 安全性评价不适用于ICH E1指南，建议至少300例有效治疗剂量或更高剂量暴露患者。

六、临床试验中的其他关注点

（一）临床药理学研究

• 系统暴露量不能直接反映局部作用，主要用于安全性评估。
• 建议对每种给药部位和方式进行PK表征，或阐明外推合理性。
• 局部药物浓度测定具有挑战性，需提出可靠方法学。

（二）剂量探索试验

• 关注临床用药场景匹配度及探索广度，选择存在持续镇痛需求的治疗范围。
• 进行充分的剂量与暴露量范围探索，平衡起效时间和目标持续作用时间。

（三）数据外推

• 建议在研发早期布局，科学安排临床试验以覆盖更广泛的临床场景。
• 避免通过选择“边界”模型进行外推，实际使用中不确定性高。
• 数据外推的证据来源包括药效学机制、体外释放曲线、生物利用度等一致性证据。

（四）复方术后镇痛用长效局部麻醉药

• 若临床需求不明确或无明显优势，不建议研发复方药物。
• 仅在多靶点/机制协同减毒增效模式上有探索价值。

（五）支持术中局部麻醉作用的给药方式

• 对于目标作用时间较长、强度较强的药物，可覆盖术中麻醉和术后长效镇痛。
• 需开展相应的探索与确证。

（六）药械组合产品

• 建议尽早明确制剂形式和/或给药装置，必要时与药审中心沟通。

（七）老年人群试验

• 参照ICH E7指南，允许在包括老年人群的年龄层中开展试验。
• 可参考相关适老化设计指南。

（八）儿童试验

• 遵循从成人到≥12岁青少年，再到不满12岁儿童的模式。
• 参考ICH E11（R1）和E11A指南及其他儿童试验相关原则。

（九）起草药品说明书

• 【适应症】限制在III期试验确证有效性的解剖部位手术模型、给药方式、受试者年龄段。
• 【用法用量】与【适应症】相对应，覆盖术中麻醉和术后长效镇痛的信息体现在给药方式描述中。
• 关键条目内容需根据试验结果判定，申报前可提出起草意见。