国家药品监督管理局药品审评中心 2026年02月 指导原则总结
一、概述
透皮和局部给药系统（TDS）通过皮肤给药，实现局部或全身治疗作用，其处方、工艺或给药装置直接影响药物递送。TDS药物开发需平衡局部有效性和系统安全性，黏附性能、皮肤刺激性和致敏潜力是关键因素，需通过针对性临床试验进行考察。本指导原则适用于TDS的化学仿制药，常见产品包括贴片、透皮贴剂或缓释膜等固态制剂。应用时需参考GCP、ICH、品种相关个药指南及其他国内外指导原则。本原则内容代表药审中心当前观点，需持续完善，制定研发策略或试验设计时，仍需与药审中心积极沟通。
二、黏附性评估的临床试验
（一）总体设计考虑
建议采用单次给药、随机、对照、评估者盲法设计，也可采用开放设计但需提供无偏倚证明。可作为独立研究或与药代动力学研究合并进行。
（二）关键设计要素
- 试验制剂：使用拟上市最终处方工艺生产的TDS，建议使用最大规格。
- 对照选择：以RLD作为对照，也可根据研究目的选择其他对照。
- 研究人群：健康男性和非妊娠、非哺乳期女性，排除重大皮肤病、免疫系统疾病等。
- 贴敷条件：贴敷于RLD推荐部位，皮肤清洁干燥，避免毛发擦伤，模拟真实使用条件（活动、沐浴等），禁止额外覆盖物或固定装置。
- 评估方法：采用五点黏附性评分量表（主要方法），记录实际黏附百分比，建议每次评估拍照，通过患者日记收集影响黏附的事件。
- 评估频率/时间：敷用期≥7天者每日评估一次，72小时者每12小时评估一次，12～24小时者每4小时评估一次，少于12小时者每1小时评估一次。
- 评价指标：推荐使用平均黏附评分（MAS）作为主要评价指标，需记录各时间点黏附评分。
- 终点指标与统计分析：遵循ICH E9，样本量基于仿制药与RLD差异估算，PPS需排除早期移除的TDS单元，推荐使用非劣效性检验（δ=0.15），需进行描述性分析。
三、刺激性和致敏性评估的临床试验
（一）总体设计考虑
建议采用随机、对照、评估者盲法设计，在一项研究中评价皮肤I/S反应。在“刺激条件”下进行，反复移除并重新贴敷TDS，研究阶段包括21天诱导期、14～17天休息期和激发期。
（二）关键设计要素
- 试验制剂：使用拟上市最终处方工艺生产的TDS，建议使用最大规格。
- 对照选择：以RLD作为对照，也可选择辅料TDS或阳性对照TDS。
- 研究人群：健康男性和非妊娠、非哺乳期女性，排除重大皮肤病、免疫系统疾病等。
- 贴敷条件：部位准备和环境模拟与黏附性评估一致，若需胶带加固，需设定标准并分别报告刺激反应。
- 评估方法：采用皮肤反应评分（0～7分）和其他效应评分（A-H）两项量表，记录综合刺激评分。
- 评估频率/时间：诱导期内每次更换TDS时评估，激发期观察足够长以检测延迟反应，激发期移除后48或72小时评估，必要时进行再激发测试。
- 评价指标：推荐使用平均刺激评分（MIS）作为主要评价指标，需记录各时间点综合刺激评分。
- 终点指标及统计分析：皮肤刺激性分析遵循ICH E9，PPS需包含完整诱导期和未脱落TDS单元，推荐非劣效性检验（δ=0.20），需进行描述性分析。皮肤致敏性分析以潜在致敏反应人数和百分比为主要终点，需入组足够数量参与者，PPS需包含完整诱导期和激发期TDS单元，需统计并描述致敏性数据。
四、参考文献
列出相关FDA和EMA指南及国内指南。
五、附录
缩略语表。
