加速神经科学新领域的发展 | 应对致幻药物监管环境的五个策略-神经科学治疗领域/前沿创新/法规与上市咨询服务

由Mwango Kashoki（医学博士，公共卫生硕士）、监管咨询副总裁兼全球监管战略负责人；Simona Stankeviciute（医学博士，理学硕士）、技术副总裁（监管咨询）；以及Mohit Verma（医学博士）、精神治疗领域全球区域负责人 存在对新且有效的治疗情绪障碍和其他精神疾病疗法的持续未满足医疗需求，并对 psychedics可能被批准和规范作为医疗治疗的可能性感到真正的兴奋。 在某些文化中，具有致幻和幻觉作用的物质（如裸盖菇素蘑菇、佩奥特仙人球以及其它物质）已经用于治疗目的上千年。此外，在一些国家，致幻产品有合法的医疗用途；而在其他国家，则在临床实践中用于非批准用途。从业者和研究人员已发表有关致幻产品作为各种难以治疗的精神疾病（如创伤后应激障碍（PTSD）、难治性抑郁症、焦虑和成瘾）治疗方法的研究观察性和干预性研究。然而，致幻剂的治疗益处尚未得到证实，并且由于其致幻效果、滥用潜力以及当前作为I类药物的分类，赞助商必须克服重大的监管和临床开发挑战以获得批准。 美国食品药品监督管理局（FDA）和其他监管机构仍在制定如何最好地评估 psychedlics 作为医疗治疗手段的标准以及其开发标准。首先，FDA 将 psychedelic 药物定义为通常包括 5-羟色胺（5-HT）2受体激动剂如裸盖菇素（psilocybin）和麦角酸二乙酰胺（LSD），以及致突触药或共情药物如甲氧基亚甲基二氧甲基苯丙胺（MDMA）。此外，去年，FDA 发布了一项新的草案指导文件，概述了 psychedelic 的化学制造与控制（CMC）、非临床和临床开发方面的高层次建议，但缺乏具体细节。1EMA在最近更新的治疗抑郁症药物开发指导草案中新增了一部分，建议调查 psychedlics，但相关信息仍然简略。2因此，在未来的几年里，企业与监管机构必须共同积累经验以确定最佳方法。 迷幻药物开发的 “激动人心的时刻 ” 提出了监管挑战 最近，一组临床医生、研究人员、原住民代表、行业高管、慈善家、退伍军人和生物伦理学家共同发布了一份关于管理 psychedelic 药物审批及其在临床实践中整合过程中所涉及的伦理问题的共识声明。他们得出结论， that 这个“极其令人兴奋和充满希望的时刻”对政策制定者提出了严重挑战，警告称患者可能会转向“非医疗场所”。3 由于其致幻效果， psychedelic 药物在临床试验设计上面临着重大挑战，因此在根据由此产生的数据进行监管决策解释时也存在困难。这些挑战在 FDA 的关于推进 psychedelic 临床研究设计的工作坊中进行了讨论。4他们在最近一次FDA顾问委员会会议上被专家们强调，该会议讨论了一种用于治疗PTSD的新奇致幻药物治疗方法，但最终未获批准。5 同样，在欧洲药品管理局（EMA）最近举办的有关 psychedelic 药物的多利益相关方工作坊中，来自学术界、psychedelic 访问和研究欧洲联盟（PAREA）以及欧洲大脑协会（EBC）的参与者强调，当前的药物监管框架主要针对传统药物设计，可能需要适应诸如 psychedelic 等新兴新型治疗方法带来的挑战。6 在 Parexel，我们建议赞助商如何管理开发用于精神疾病治疗的 psychedelic 药物所面临的监管风险，并获得监管批准。在此过程中，我们确定了五种策略以最大化临床开发和监管成功的可能性： 1. 全面表征调查迷幻产品 一些赞助商可能认为，鉴于致幻药物在全球范围内的悠久历史以及已发表的非临床和临床文献，这些资料已经为剂量选择、疗程长度和安全性提供了充分的支持，从而有助于支持新药研究申请（IND）或市场申请。他们可能相信这段历史和文献能够为致幻药物的研究提供足够的支持。另外，由于致幻药物是已知的有效物质，监管机构可能不需要对这些致幻药物进行与全新分子实体（NME）相同程度的产品特性描述，而全新分子实体从未获得批准。 然而，从监管角度来看，FDA和EMA已明确表示，正在研究的psychedelic药物属于新分子实体（NME），必须得到充分表征。目前关于未批准临床使用psychedelic药物的信息存在关键性缺口。大多数已发表的文献是由观察性、实际世界和非对照试验组成，这些试验未能达到支持新药临床研究申请（IND）的标准。此外，有关临床使用的研究缺乏足够的药代动力学、剂量反应和个体研究参与者反应的详细信息；它们也没有系统地收集对于监管决策至关重要的安全性信息。 进一步而言，已发表的非临床研究的具体剂量、产品类型以及终点指标往往未知。而用于监管提交的研究报告也经常缺乏详细信息。 unavailable；发表的文章中提供的摘要不够详细，且个体动物数据不可用。尽管赞助商可能期望或希望先前的人体经验“胜过”非临床数据，但FDA及其他监管机构要求赞助商将 psychedelics 完整地描述为任何其他小分子新药（NME）一样。例如，如果实验性 psychedelic药物计划长期使用，监管机构期望在两种物种中进行重复剂量毒性研究以覆盖预期的临床用途、生殖和发育毒性研究以及潜在的致癌性研究。 在帕克赛尔，我们理解监管机构对文献中哪些研究足以支持实验性致幻药物的非临床安全性和剂量选择的标准。我们建议公司在确定这些研究并为这些研究的有效性向FDA提出合理说明方面提供咨询。根据我们的经验，已发表的致幻药物非临床研究中最显著的不足之处，限制了它们作为支持市场申请的支持材料的实用性，包括缺乏全面的毒理学测试、未报告个体动物数据，以及有时不完整的病理组织学评估。早期定义非临床开发计划，包括确定哪些文献可能被用于支持安全性和剂量选择，是至关重要的。 由于监管机构要求实验性 psychedelic 药物必须由非临床、临床药理学和临床数据完全表征，我们 Parexel 强烈同意 FDA 和 EMA 的建议，即赞助商应尽早且频繁地与监管机构讨论其开发计划。在启动临床试验之前以及非临床开发项目开始时，通过 INTERACT 会议与 FDA进行早期沟通可能是适当的，以解释目标适应症和患者人群，并讨论支持早期阶段临床试验所必需的非临床研究，以及指导剂量选择的信息。7EU资助方可能会考虑举办一系列适合不同阶段的科学建议（Scientific Advice, SA）会议，包括同时与一个以上的国家主管当局（National Competent Authority, NCA）、欧洲药品管理局的药物产品委员会（Committee forMedicinal Products for Human Use, CHMP）或临床试验协调组（Clinical Trials Coordination Group, CTCG）等进行咨询。8 2. 为给药策略和早期临床开发提供合理的科学依据 尽管已发表的科学文献可以提供致幻剂剂量的估计值并描述其相关的临床效果，但它们不足以确立一种实验性致幻药物的安全和治疗剂量。对于具有致幻作用和其他中枢神经系统（CNS）相关不良反应的致幻剂，找到能够产生预期治疗效果且尽量减少不 desired 效应的最低剂量（或剂量范围）至关重要。 在帕尔赛乐（Parexel），我们建议赞助商通过系统性的剂量探索策略来确定有效的剂量。首先，他们应该在标准单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）研究中测试不同的剂量水平。一旦确定了可耐受的剂量（或剂量范围）， 剂量（包括相关的药代动力学）已被确定，并且要进行患者研究测试的剂量水平也已确定，赞助商可以测试不同的用药方案，例如每三天一次与每四天一次。这种细致的剂量探索使赞助商能够选择最佳治疗剂量并建立剂量-反应关系。如果正在使用联合疗法（如致幻剂与其他治疗手段结合），剂量探索可能会更加复杂。有证据表明，致幻剂引起的主观体验强度可能与血浆浓度水平和受体占有率（RO）有关。9然而，阐明人类中的RO（药理反应）研究具有挑战性。因此，评估剂量与主观体验之间差异的研究至关重要。 赞助商必须生成并向监管机构提交完整的剂量数据文件 ， 包括 ： ▪ 如何确定测试的有效剂量范围（包括上限和下限）。 ▪ 如何识别具有致幻效果的剂量、剂量发现试验的设计，包括患者人群和样本量，以及针对不良事件和特定人群的剂量调整。 ▪所有非临床和临床数据（安全性与耐受性、活性或有效性、药代动力学和药效学数据），这些数据为初步理解剂量或暴露反应关系提供了依据。 ▪ 一个可以随着新数据的可用性进行调整的关系模型或模拟。 临床药理学项目必须与临床开发阶段相匹配。例如，随着临床开发进展到包括合并症患者或同时服用其他药物的患者试验阶段，机构将期望进行临床药理学研究以确定器官功能障碍（如肝功能不全或肾功能不全）患者的药物暴露情况，根据具体情况，可能还需要进行药物-药物相互作用（DDI）研究。 赞助商应在开发早期收集关于QTc效应的信息。需要对非临床hERG筛选试验和其他心脏数据进行详细分析，并且赞助商必须持续评估是否可以使用QTc-浓度数据替代进行全面的QT（TQT）研究。为了与监管机构达成一致，赞助商在整个项目过程中必须收集临床数据和高质量的心电图（ECGs）。 3. 设计临床试验以最大限度地减少偏倚和脱盲 psychedelic药物的幻觉效果引发了两项关键且基础性的挑战，即随机对照临床试验的盲法和偏见。迄今为止，尚未有任何已知的 psychedelic 药物有效剂量不伴随幻觉效果。 这意味着在接受临床试验中接受 psychedelic 药物治疗的人很可能会迅速意识到他们正在使用的是一种实验性的 psychedelic 药物（而不是对照药物），从而导致患者和研究人员的盲态被打破。psychedelic 药物的致幻效果必须 需要监测和管理。治疗患者使用 psychedics 的从业者会在受监控的环境中进行，并采用指导性的心理治疗。目前这种心理治疗可能会引入偏差。未能在临床试验中最小化偏差可能对其成功产生不利影响。 一项近期对发表的 psychedlic 临床试验的系统回顾发现，其中九项研究采用了高偏倚风险的设计。10研究受到样本量小、患者群体不具多样性、盲法失败或未报告以及高脱落率等因素的影响。大多数研究未提供试验方案或统计分析计划（SAPs）。 赞助商若不设计高质量的临床试验，可能会面临监管延迟的风险，甚至可能危及一种潜在有效的药物。在一个设计不佳的试验中表现出色的药物可能会失败。相比之下，如果该药物仅在设计良好的试验中表现适中，它本有可能被批准以惠及患者。 在 Parexel，我们为 psychedelic 药物的赞助商提供临床试验设计建议。这些设计需要细致的规划和严格的执行以确保结果可解释。如果他们正在测试一种新的 psychedelic 物质并结合支持性心理治疗，必须尽量减少因心理治疗引起的偏见，并标准化心理治疗的交付方式。关于如何确定药物效果、心理治疗效果以及两者结合的效果，仍存在基本的方法论问题。通过为参与的心理治疗师制定一套良好的心理治疗手册，可以减少治疗过程中的异质性。 另一个核心挑战是减少由于揭盲引起的偏见。通过独立评估者进行独立的主要终点评估可能减少偏见。这些评分员需要适当培训，并且所有评分员必须使用相同的评分手册。另一种措施是使用遮盲问卷来确定功能遮盲的影响。问卷应包括询问参与者他们认为自己被分配到哪个组以及解释其理由的问题。 一些 psychedelic 医疗治疗的赞助商对组合产品感兴趣——即将 psychedelic 药物与其他活性成分（通常是为了增强或辅助 psychedelic 的效果）结合使用。组合产品需满足特定的非临床和临床评价要求。11 Parexel 建议组合 psychedelic 产品的赞助方开展因子研究——通常在二期研究中进行，以确保确定每种活性成分对药物效果的各自贡献。 4. 准备对在家使用迷幻药的建议进行严格的审查 认识到精神卫生护理中门诊设置的重要性， psychedelics 试验性药物的赞助商正在寻求开发口服疗法，以便患者可以在家中自行服用。然而，