创新药周报：首个RNA编辑疗法公布临床数据：WVE-006治疗AATD取得POC

证券研究报告 创新药周报20241021： 首个RNA编辑疗法公布临床数据：WVE-006治疗AATD取得POC 2024-10-21 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 联系人段江瑶 邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 α-1抗胰蛋白酶缺乏症（alpha-1antitrypsindeficiency,AATD）是一种常染色体显性遗传疾病，主要表现为血清α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏，可累及肺、 肝脏甚至皮肤。AATD肺病的平均诊断年龄为46岁，肝病的平均诊断年龄为61岁。 AAT主要在肝脏合成，经过血液循环后最终进入肺泡。AAT属于丝氨酸蛋白酶抑制剂（serineproteaseinhibitor,serpin）超家族，是蛋白水解酶（弹性蛋白酶）及蛋白酶（胰蛋白酶、糜蛋白酶和凝血酶）的蛋白酶抑制剂（PI）。 编码AAT的SERPINA1基因位于14号染色，其突变会引起AATD，目前已有120多个异常的等位基因被识别。PI*M是正常的野生型等位基因；而常见的缺陷等位基因主要是PI*S和PI*Z。S型（E264V）可产生中低量的酶（50%-60%），Z型（E342K）仅产生少量的酶（10%-20%）。流行病学调查显示，全球约有1.9亿人携带AAT缺乏的基因型，其中ZZ纯合子型虽然仅占0.1%，但在临床上与约96%的AATD疾病相关。高加索人种Z型等位基因携带率较高，全球约60%的Pi*ZZ型患者分布在欧洲和北美，合计约20万人。另外少部分患者携带SZ、SS、MZ杂合子，血清AAT水平为正常的35%-70%，AATD风险较低。 ┃Pi*Z基因频率┃各AAT基因型的AATD疾病风险 资料来源：BlancoIetal.,Alpha-1antitrypsinPi*ZgenefrequencyandPi*ZZgenotypenumbers AATD肺病是由于ATT蛋白的“中毒性功能丧失”(toxiclossoffunction）导致。正常情况下肺部的嗜中性粒细胞可产生一种弹性蛋白酶用于抵抗病菌侵袭、消化受损或老化的细胞，AAT可在较短时间破坏这种酶，从而防止其过度作用导致肺泡壁破坏。在AATD患者的肺部，由于AAT不足，弹性蛋白酶持续破坏正常的肺组织，长期会导致慢性阻塞性肺病等疾病发生。 AATD肝病的发病机制则为“中毒性功能获得”(toxicgainoffunction)，是AAT蛋白在肝细胞内发生错误折叠或聚合所致。只有部分AAT基因型才会在肝细胞的内质网中产生病理性聚合（i.ePI*ZZ型，占大部分），并最终因ATT的毒性作用发展为肝硬化。而那些无法在肝细胞内聚积的“无效”纯合子类型即使引发重度AATD，也不会导致AATD肝病。 针对AATD肺病，目前唯一的治疗方案为每周一次接受静脉注射 增强疗法，其2023年全球销售额超过14亿美元；针对AATD肝病，目前还没有获批疗法，许多AATD患者最终需要接受肝移植。 ┃AATD肺病及肝病发病机制 ┃AATD肝病及肺病 AATD由编码AAT的基因发生单点突变引起，因此可使用基因编辑技术进行治疗。然而，以CRISPR/Cas9为代表的基因组编辑技术体系依赖于外源编辑酶或效应蛋白的表达，从而造成(1)蛋白分子量过大使得通过病毒载体进行装载及人体内递送十分困难；(2)由蛋白过表达引起的DNA/RNA水平的脱靶效应；(3)由外源蛋白表达引起的机体免疫反应及损伤；(4)机体内的预存抗体使外源编辑酶或效应蛋白被中和从而导致基因编辑失败等。 A-to-IRNA编辑寡核苷酸（AIMer）是一种经过化学修饰的寡核苷酸短链，通过一种名为ADAR的内源性RNA编辑酶，催化mRNA分子上的腺苷 （A）转化成肌苷（I），由于肌苷（I）的化学性质跟鸟苷（G）极为相似，A-to-I编辑等价于在RNA序列中引进A-to-G的碱基替换。AIMer通过纠正RNA转录本中的单碱基突变，避免了像DNA靶向疗法一样造成基因组的永久变化，是一种可逆的、易于调控的编辑方式，因此可能更为安全。此外，ADAR1在各种组织中普遍表达，包括肝脏和中枢神经系统。 ┃AIMers疗法作用机制 WVE-006是一种首创的GalNAc共轭结合型皮下注射AIMer，由WaveLifeSciences公司研发，旨在纠正SERPINA1Z等位基因mRNA中的单碱基突变，从而恢 复野生型AAT（M-AAT）蛋白的功能并使其流通，达到治疗与AATD相关的肺部及肝脏疾病的作用。 WVE-006使用了GalNAc介导的递送，而不是LNPs或其他复杂的递送载体。GalNAc是位于肝脏表面的唾液酸受体（ASGPR）的高亲和性靶向配体，在肝脏细胞可以迅速内化，在肝脏外可自由吸收。WVE-006具有同类最佳的专有化学成分，效力、分布性和持久性均十分突出，并可以高效、高度特异性地招募ADAR酶。 在临床前研究中，WVE-006对小鼠的SERPINA1Z转录本展现出了有效而持久的编辑，其针对Pi*Z突变展现出了高度特异性，没有出现可导致蛋白质异构的旁观者编辑（bystanderediting）。WVE-006在小鼠血清中恢复了高达30μM的AAT蛋白，其中约50%的编辑使小鼠恢复到MZ表型。此外，得到恢复的野生型M- AAT功能良好，针对肺部中的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性提高了3倍以上。最后，该疗法成功改善几项肝病指标，包括减少肝小叶炎症和PAS-D小球大小等，成功防止肝细胞周转增加。 ┃WVE-006疗法针对Pi*Z突变展现高度特异性┃WVE-006疗法在小鼠试验中的疗效 10月16日，WaveLifeSciences宣布WVE-006治疗AATD的Ib/IIa期研究RestorAATion-2获得了积极的机制验证数据，入组患者的野生型M-AAT水平得到了恢复，该水平与AATD肺部和肝脏疾病风险较低的杂合子MZ基因型一致。这一积极数据也意味着WaveLife完成了对其RNA编辑平台的机制验证。 本次公布的POC数据是首次在人体中进行RNA编辑的临床验证，数据来自RestorAATion-2的首个单剂量队列（200mgSC），其中包括两名最先达到第57天的Pi*ZZAATD患者。 患者血浆中的循环野生型M-AAT蛋白在第15天达到6.9μM的平均值，占AAT总量的60%以上。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制率从基线开始上升，与功能性M-AAT蛋白的产生一致。平均AAT蛋白总量从基线时的低于可定量水平增加到第15天的10.8μM，达到了AAT增强疗法获得监管部门批准的水平。试验早在第3天就观察到了总AAT蛋白较基线的上升和M-AAT蛋白的出现，并一直持续到第57天。 迄今为止，WVE-006的安全性和耐受性良好。在RestorAATion-2以及正在进行的纳入健康志愿者的RestorAATion-1试验中，所有不良事 件均为轻度至中度，没有严重不良事件的报告。 Wave预计在2025年公布RestorAATion-2试验的多剂量数据。 GSK拥有WVE-006的全球独家许可，在Wave完成RestorAATion-2研究后，开发和商业化责任将移交给GSK。Wave与GSK的合作协议包括1.70亿美元的首付款，以及最高可达5.25亿美元的里程碑和净销售额的分级特许权使用费。 WaveLife的“Edit-Verse”指可编辑的基因-疾病宇宙。超过13000个基因极有可能通过A到G编辑进行转录调控。WaveLife正在进行模型开发以对更多蛋白编码基因进行编辑。预计AIMer能够针对约50%的转录组进行编辑。 除了像WVE-006一样恢复蛋白质功能以外，AIMer还可以上调内源蛋白表达水平达到疾病治疗目的。例如，通过修正无义突变（在mRNA中形成提前终止密码子，导致mRNA翻译在突变位置提前终止，生成无功能或功能不全的截短型蛋白），从而稳定mRNA，增加蛋白表达。 WaveLife布局多款临床前AIMer项目，靶向多个肝脏和非肝脏靶点，针对多个疾病领域，包括代谢、肾病、罕见病等。 ┃AIMer治疗潜力 ┃WaveLife临床前AIMer项目 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 上周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 来凯医药-B（+42.26%）北海康成-B（+25.00%）天演药业（+23.11%）天境生物（+16.54%）再鼎医药-H（+14.38%）跌幅前5分别为： 荃信生物（-19.30%）药明巨诺-B（-16.06%）科济药业（-15.58%）思路迪（-15.00%）圣诺医药-B（-14.32%） 证券研究报告 42.3 25.0 23.1 16.5 12.212.612.812.913.3 14.4 5.45.56.07.07.27.3 7.88.58.59.3 0.10.10.30.30.30.60.70.81.01.11.1 1.51.71.72.12.92.93.13.23.3 3.84.34.95.15.4 1.30.90.90.90.60.3 7.37.16.7 6.06.05.55.55.34.94.3 3.73.53.42.42.2 10.810.710.5 9.99.59.48.6 16.115.6 19.3 15.014.314.313.7 50 40 30 20 10 0 (10) (20) (30) -H -N -N -H -H -H -N -H 荃巨科思圣传宜腾友创兆百开德百乐永万石君金和信康博君拓荣歌汉首君迈先中科诺百神欧恒前康艾嘉盟中荣基亚迈百百海翰益智加艾和贝康迪华和康泽再微三云诺凯和亚再天天北来信诺济路诺奇明盛芝胜科济拓琪济普泰春药实斯铂达宁安实臻昌礼霖药圣威声生伦诚奥州康瑞沿乃迪和科国昌石虹博利济创森方翔科力黄达诺哲领黄方璟鼎芯生顶诚因誉盛鼎境演海凯 迪昂友 瑞杰泰 博健泰细维德抗 思斯亚 国健康 -H 科瑞泰华胞视体健华成 Biotech公司最新市值（亿元） 证券研究报告 3500 3220 3000 2500 2488 2000 1500 1200 1000 500 0 780 697 556549 394 309 264247246236199190183183 1701701521461381141121009997 31 8585585250494947433636353433292924222121191514141412111099987776655554 恒百翰百信传康科君和艾诺金再贝迪泽荣神先三亚康汉迈智百微云益首乐欧凯博拓艾亚康海荃来盟和前科基宜华中加迈歌友永和嘉天天腾兆万巨思德君康开创圣北瑞济森利达奇方伦实黄力诚斯鼎达哲璟昌州声生盛诺霖威翔奥芯顶方药普康因安臻迪虹宁创信凯科誉沿济石明领国科博礼芝泰铂和境演盛科春诺路琪圣乃拓胜诺海 博斯健瑞泰华 细国亚泰维杰 胞健视瑞 昂抗思友科体 迪泰德康成 受理号 药品名称 企业名称 承办日期 CXSL2400695 YFQLXB-UC01注射液 齐鲁细胞 2024-10-15 CXSL2400694 GNC-038四特异性抗体注射液 百利天恒 2024-10-15 CXHL2401074 TQH3906胶囊 正大天晴 2024-10-15 CXHL2401072 注射用