国家药监局：先进治疗药品药学审评常见问题及审评考虑

内容 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 概述 2药学常见问题和考虑 小结 审好药，为人民 国家药品监督管理局药品审评中心 一、概述CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 申报审批情况 >全球主要监管机构批准产品上市情况 1.CAR-T产品与国外基本持平 2.于细胞和基因治疗产品与国外存在较大差距 基因治疗 干细胞 欧盟 CAR-T 基因治疗 美国干细胞 CAR-T 基因治疗 中国 干细胞 CAR-T 0281012 来源：各监管机构官网 2022 我国临床试验申请情况 2020 2018 2016 1.申报数量逐年增长 2.产品类型复杂多样 2006 3.用于复发难治性肿瘤和罕见病100120140160 immunecellproductsstemcellproducts oncolyticvirusesinvivogenetherapypd为人民 来源：CDE官网 国家药品监督管理局药品审评中心 一、概述CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 审评依据 《药品管理法》 法律《药品管理法实施条例》 《药品注册管理办法》 《药品生产监督管理办法》 法规《药品上市后变更管理办法 《中华人民共和国药典》 人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）2023溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则（试行）2023 药学总体指南体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）2022 体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）2022 免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）2022 细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）2017 特定产品指南 重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与 评价技术指导原则（试行）2024 问题与解答自体CAR-T细胞产品药学变更研究的问题与解答2023 细胞治疗产品申报临床试验药学研究问题与解答（第一期）2019为人民 一、概述 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 审评依据居（参考的EMA和FDA技术指南） EMAGuidelineonhumancell-basedmedicinalproducts Guidelineonxenogeneiccell-basedmedicinalproducts Guidelineonthequality,non-clinicalandclinicalaspectsofgenetherapymedicinalproducts Guidelineonquality,non-clinicalandclinicalrequirementsforinvestigationaladvancedtherapy medicinalproductsinclinicaltrials Guidelineonqualitynon-clinicalandclinicalaspectsofmedicinalproductscontaininggeneticallymodifiedcells FDAGuidanceforhumansomaticcelltherapyandgenetherapy ContentandreviewofCMCinformationforhumansomaticcellINDapplication CMCinformationforhumangenetherapyINDapplicationRecommendationsforMicrobialVectorsUsedforGeneTherapy Regulatoryconsiderationsforhumancells,tissues,andcellularandtissue-basedproducts:minimal manipulationandhomologoususe 人民 药学常见问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA CAR-T产品和工艺特点 高度个产能扩 体化特大方式 征特殊性 基因编产品和工质量控 辑工具 艺特点 制难度 多样化大 生产用物料复杂多样 变更复杂和变更风险评估难 审好药，为人民 药学常见问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA √CAR-T产品药学问题及考虑 药学问题审评考虑 生产用物料控制详细提供RCL检测方法、方法验证，取样阶段及检测量计算，阳性对照 慢病毒质量控制问题（如RCL、基因组鉴别等）及终点结果判定等资料 慢病毒入厂检测标准缺失开展代表性工艺批次病毒的全基因组测序，分析潜在突变位点和序列 生产工艺 工艺变更历史和可比性研究不清晰不全面 制定企业内控标准 详述变更历史，明确变更内容及风险评估，基于变更阶段和变更风险开 最大产能验证不充分展全面的可比性研究 质量研究和控制 产能验证应结合厂房和设备、人员、QC检测能力和设备匹配等综合考 虑，关注同时段多个复杂步骤同时操作风险 质量项目标准限度（CAR阳性率、工艺相关杂质残留）结合关键临床批次、商业化代表性批次、稳定性变化、方法变异度综合制定依据不充分考虑 快速方法（无菌、支原体）验证不全面开展全面验证，验证菌种类选择合理性，方法等效或优效药典方法，并 检定用细胞来源和检测信息缺失行检测 按照《中国药典》明确检定细胞来源并进行检定 为人民 二、药学常见问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 干细胞产品和工艺特点 细胞类成瘤性 型复杂和致瘤 多样性 具有干性和多 产品和工 非目的 细胞控 项分化艺特点制手段 能力有限 生产用物料复杂多样 生物学活性建立和评价难 审好药，为人民 药学常见问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA >干细胞产品药学问题及考虑 药学问题审评考虑 》生产用物料控制完善筛查种类，监管机构批准血源筛查试剂盒，窗口期对病原体筛查影 供者病原微生物筛查不全面响 人源/动物源性物料未控制外源因子评估使用合理性，加强安全性评估并完善种属特异性病毒检测 基因修饰细胞未筛选单克隆和建库开展基因修饰细胞（如iPSC）单克隆筛选，明确筛选和确认方法，建立 》生产工艺细胞库并全面检定 批次信息来源不清晰，可追溯性差 质量研究和控制 明确每个批次与细胞库批次对应关系 建议结合产品类型和工艺特点明确非自的细胞类型，细胞表面标志物方 法局限性，考虑开发特定方法 未开展非目的细胞检测和控制建议优化检测方法，确保检测方法适用性，提高检测灵敏度，充分评估 肿瘤细胞（如iPSC）残留检测方法不完善残留风险 为人民 药学常见问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 溶瘤病毒产品和工艺特点 病毒类工艺中 型复杂无有效 多样 体内具 有复制 产品和工 清除病 毒步骤 易突变 分子变 毒 能力病艺特点体控制 难度大 生物源性物料风险高 生物学活性建立和评 价难 审好药，为人民 药学常见问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 溶瘤病毒产品药学问题及考虑 药学问题审评考虑 》生产用物料控制按照《中国药典》要求开展细胞库检定 细胞库、病毒种子批检定不全面病毒种子批可考虑采用中和法、对照细胞法检测，PCR、深度 病毒种子基因突变未充分评估基因测序作为补充检测方法 》生产工艺开展未处理收获液的外源病毒因子检测，参照病毒种子批要求 生产过程中未开展未处理收获液/对照细胞检测 >质量研究和控制 代表性工艺批次未开展全基因组测序 种子批、限传代次病毒、代表性工艺批次样品全基因组测序识别非预期突变，开展突变序列或位点的安全性评估 中灯药，为人民 药学常见问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA AAV产品和工艺特点 病毒生 工艺相 产方式关杂质 度大 多样化控制难 弹 杆状病生物学 毒、产品和工活性建 状病毒艺特点立和评 风险价难 致瘤基因残留风险 给药剂量大，毒性风险高 审好药，为人民 药学常见问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA >AAV产品药学问题及考虑 药学问题审评考虑 生产用物料控制任何动物/人源材料应根据来源、生产工艺开展特定病毒的检测培养基中动物源性材料未开展特异性病毒检测和控制，必要时建立内控标准 昆虫细胞含有弹状病毒未开展全面风险评估弹状病毒控制：细胞库、生产过程控制/原液、代表性模式病毒 生产工艺开展病毒清除验证 生产过程中未开展未处理收获液外源病毒（如杆状工艺过程控制样品检测外源病毒因子干扰药典方法，可考虑中 病毒）检测结果阳性 >质量研究和控制 rcAAV检测方法未确认/验证，未设定标准限度 和抗体中和或对照细胞法 建议关注rcAAV检测方法适用性和灵敏度，阳性对照病毒选择合理性，制定合理标准限度 中灯药，为人民 三、小结 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA ◆产品类型不同风险不同，同类产品工艺不同风险也不同，结合产品和工艺特点，建立整体风险控制 深入理解和学习技术指南要求，规范开展药学研究 产品新，认知有限，采用多种技术手段和方法开展产品特性的研究重视共性向题及技术要求，提高研发和甲报质量，加强沟通交流 审好药，为人民 免免责责声声明明 本网站所传培训资料仅供免费下载做学习参考，非专业建议，相关权利归国家药品监督管理局药品审评中心所有K。y