抗肿瘤药药学审评中的共性问题

CDE 主要内容 前言 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 抗肿瘤药药学审评的一般考虑 抗肿瘤药药学审评的共性问题 总结 审好药，为人民 CDE 国家药品监督管理局药品审评中心 前言 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 政策法规 ·制度改革、药品管理法、注册管理办法 技术指南 制定指导原则、与国际接轨 鼓励创新 程序服务 优化申报/审评/审批程序、沟通交流 审好药，为人民 国家药品监督管理局药品审评中心 CDE 国家药品监督管理局 NationalMedicalProductsAdministration CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 请入关宇 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 国发【2015】44号 表619):2015-08-18 各备、自治区、直销市人民政府，国务院部要、各商属机构： 近年来，我国医药产受快速发展，药品疗器城压量和标每不新高，教好范满是了公众用需要，与比用时，否品医疗器核审评审批中存在的阅造也日益案出，注别施来急高新药的上市审批别间这长，药品研发机构科研人费不提中请药品注能，前明药品创新的积假性，为此，现就改革药品医疗器城审评审批别度维出以下息见 国家药品监督管理局 NationalMedicalProductsAdministration660008 索号1号FGW3-2020-1722主题分类法现文件/规范性文件 标路中共中央力公疗国务能力公厅印发《关于课化审净审批制度改革装别药品医疗器械创新的息见》 发布日期2017-10-09 中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》 发表:2017-10-09 新华社北京10月多日电近日，中共中央力公厅、国务院力公厅印发了《关于深化审评审就制度改茶鼓数药品送疗器能创新的息见》，并发出通知，要求签地区各部门 版权所有，请勿转载 结合实际认真需代落实。 审好药，为人民 CRE 国家药品监督管理局药品审评中心 前言 CENRRRUGEVAUAONN 化学药品创新药药学相关技术要求： 《创新药（化学药）川期临床试验药学研究信息指南》【2018】 《化学药品创新药1期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》【2020】 《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》【2020】 《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》【2021） 《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求》【2021】 《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求》【2023】 《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（试行）》【2024】 审好药，为人民 CRE 前言国家药品监督管理局药品审评中心 化学新药（1类和2类）获批数量（按品种计） 年度 获批NDA其中抗肿瘤药 国产进口总数量数量占比 截止2024.07 32 1 33 13 39% 2023 36 0 36 13 36% 2022 33 0 33 10 30% 2021 43 1 44 17 39% 2020 19 0 19 8 42% 2019 11 0 11 5 45% 2018 6 0 9 3 50% 总数量18021826938% 审好药，为人民 CDE 抗肿瘤药药学审评的一般考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA TheLongRoadtoaNewMedicine 川期临床武验 期临床试验 设计 申请证书 NDNMAA 期临床试验 药物制剂 合成筛选 ROBOT 临床前安 上市 加快研发 候选化合物 初效步性安研全究有 民 抗肿瘤药药学审评的一般考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CDECENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA >临床申请：受试者安全 一临床试验用药制备过程应执行GMP要求 一阶段性的药学研究是否可支持所申请的临床研究 >上市申请：安全、有效、质量可控 一上市药品质量控制体系的研究与建立 审好药，为人民 CDE 抗肿瘤药药学审评的共性问题 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 一、起始原料 定义：用于生产某种原料药并成为该原料药结构的重要组成部分的一种原料、中间体，或者其它原料药。通常应具有明确的物理、化学性质和结构。 (ICHQ7) ·起始原料是原料药质量控制整体策略的重要组成部分。 ·起始原料是注册申报工艺描述的起点。 ·起始原料是监管机构对原料药实施GMP监管的起点。 版权所有，请勿转载 审好药，为人民 CDE 抗肿瘤药药学审评的共性问题 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPR 存在问题：起始原料选择不合理 起始原料选择的基本原则一一ICHQ11及问答文件 ：具备明确化学特性和结构的物质，作为重要的结构片段并入原料药的结构， ·未分离的中间体通常不被考虑作为起始原料。 研究论证杂质在原料药工艺中的产生、转化、清除，制定生产工艺的杂质控制策略。 影响原料药杂质谱的反应步骤应纳入原料药生产工艺。 需要对反应过程进行精确控制（如：较窄的参数范围），或者需要额外增加单元操作来控制特定杂质，否则将会影响原料药的杂质谱，通常需将这些步骤纳入原料药生产工艺。 ·采用汇聚型原料药生产工艺，每个分支中自从首次使用起始原料的步骤开始，需要遵循 CHQ7中描述的生产质量管理规范（GMP），制定合理的控制策略，为原料药的质量提供保证 选择起始原料应当考虑上述全部原则，而不是孤立地遵循某一个原则。 版权所有，请勿转载 审好药，为人民 CDE抗肿瘤药药学审评的共性问题 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 案例：起始原料选择不合理 NDA申报时，选择化合物1.KOH 2.HCI HoN S35706/ENA M.w:333.43 ENA和ENB为起始原料 THF,0-10'C,2hrsEDCI,HOBI,NMM DCM OH 化合物ENB结构相对复杂 ENB引入多种杂质（位置异构体 脱卤素、水解产物等），这些杂质在 制备化合物ENB时形成的转化产物难以在化合物ENB有效控制，同时其引 入的杂质与终产品的杂质高度重合 S28004/ENB$28005 M.w:574.43M.wc546.37 S35707 X-396准品 M.w:861.78M.w:634.36 （影响终产品杂质谱）精制 原料药杂质控制风险高 步搬 X-396ik品 参照ICHQ11及其问答文件，建议合成路线前移，选择合理的起始原料。 CDE 抗肿瘤药药学审评的共性问题 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 二、工艺研究与控制 ·药品质量的稳定可控是通过选择合理的生产工艺以及良好的过程控 制来保证。 ·需要通过系统、深入的工艺研究，获得良好的生产工艺与过程控制，建立能够持续生产出预期质量原料药和制剂的商业化生产工艺。 版权所有，请勿转载 审好药，为人民 CDE 抗肿瘤药药学审评的一般考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA ·安全性相关问题 ·持续更新的与安 基于历史批次的 ·原料药初步结构确证 全性相关的杂质、 生产数据和批分析 ·与制剂生产和特性相关 稳定性等方面的数 数据确立的处方工 的原料药理化性质 制剂的主要物理性质 据 ·可能影响药物安 艺、药品质量控制 体系是否满足商业 用于临床前动物试验、 全性、生物利用度 化生产（关键的临 临床试验等不同试验的药物质量可比性 的各类变更 床研究） 审好药，为人民 研发阶段I期临床Ⅱ、Ⅲ期临床NDA 药学审评的特别关注点 抗肿瘤药药学审评的共性问题 国家药品监督管理局药品审评中心 CDECENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 存在问题：起始原料选择不合理 半合成原料药起始原料的选择 ，建议从源物质（微生物或植物）开始，将其纳入原料药生产工艺。 ·如证明合成工艺中的一个已分离的中间体符合ICHQ11选择起始原料的原则，则 该分离中间体可被提议作为起始原料。 对起始原料能否进行分析表征进行特别评估，包括其杂质谱，以及发酵过程、植 物和提取过程是否对原料药的杂质谱产生影响。 ·来源于微生物和其他污染物的风险评估与研究。 版权所有，请勿转载 审好药，为人民 CDE 国家药品监督管理局药品审评中心 抗肿瘤药药学审评的共性问题 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 存在问题： ：工艺研究不到位，临床试验期间不断变更，报产工艺尚不稳健 ·工艺参数控制范围支持依据不充分（控制范围过宽，无依据） 对影响关键质量属性的工艺步骤和参数缺少控制（无关键步骤和参数 ·中间体杂质研究与控制不全面 工艺杂质研究不完善、杂质转化衍生风险、杂质检出/定量能力 ·制剂处方工艺变更研究不充分，未评估相关变更对制剂质量的影响， 缺少桥接研究。 版权所有，请勿转载 审好药，为人民 CDE抗肿瘤药药学审评的共性问题 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 案例：杂质分析不全面杂质名称杂质结构来源 S28004起始原料 S28005中间体 THFKOHac$35706 OCMLHOELEDCLNMMS35706起始原料 HC(aGLEADCM H20,KDH[ag),HC(),N(8) MTBE HO0S35707-1 S28004828005S35707(RRT0.94)(MS、NMR推测） 工艺杂质 EDCI副产物EDCU试剂副产物 1.TFADCM N-甲基吗味 试剂 2,HCLDCM/P:CH(NMM) MeOH 1-羟基苯并三氮唑 版权所有，请勿转载 ZHCI EIOH (HOBt) 试剂 审好药，为人民 抗肿瘤药药学审评的共性问题 国家药品监督管理局药品审评中心 CDECENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 案例：分析方法不合理 等度洗脱，检测波长320nm 梯度洗脱，检测波长220nm 版权所有，请勿转载 CDE抗肿瘤药药学审评✁共性问题 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 存在问题 未进行NDSRI✁评估与研究（NitrosamineDrugSubstance-RelatedImpurities） 活性成分与亚硝酸盐相互作用产生✁亚硝胺类杂质 原料药、制剂均有可能产生NDSRI 国际药品监管机构（含WHO等）发布了NDSRI风险评估与控制指导原则 FDA，EMA公布了部分活性成分相关✁NDSRI限度 原料药中✁NDSRI产生原因制剂中✁NDSRI产生原因 RR H ResidualNitritesinDrug tartineMaterisActiveIngredient ProductFormulation Intermediate R1R2R1 版权所有，请勿转载 NDSRIActiveingredientDerivative.ofActiveIngredientStructure NDSRI CDE 五、晶型 国家药品监督管理局药品审评中心 抗肿瘤药药学审评✁共性问题 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 研究及审评✁关注点 ，开展晶型筛选、晶型溶解度与溶解速率、结晶工艺开发、晶型稳定性研究 ，通常采用热力学稳定✁晶型作为开发晶型，避免采用混晶 ·采用亚稳态晶型，需特别关注晶型✁稳定性，采取措施避免贮藏期间晶型转变 ·重点关注原料药生产工艺、制剂生产工艺、贮藏期间可能形成✁新晶型 ·参照1CHQ8、Q11加强结晶工艺研究与控制，注