国家药监局：创新药审评中临床药理常见问题和考虑

国家药品监督管理局药品审评中心 创新药IND和NDA申请量逐年上升CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 1200 近三年创新药受理情况>近3年创新药IND和NDA受理逐年升高 2023年度注册申请和审批量均创新高。 900 600>2020年药品注册管理办法： 300药品的安全性、有效性和质量可控性： 0 受理的NDA受理的IND根据药物特点和研究目的#，研究内容包 20212022=2023括临床药理学研究、探索性临床试验 确证性临床试验和上市后研究。 数据来自年度审评报告，创新化药和生物制品，2023年数据生物制品仅纳入治疗用生物制品 审好药，为人民 临床药理学研究内容和自的 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA >临床药理学是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的交叉学科。 >通过采用PK、PD等，探索和优化临床试验中的剂量，支持最终上市剂量。 剂量 E/R Efficacy Concentration Time Response Toxicity Exposure Effect Time 审好药，为人民 国家药品监督管理局药品审评中心 临床药理学研究贯穿药物研发全过程CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 临床药理学研究贯穿药物研发全过程 Pre-IND INDEOP2BLA/NDA 期期川期IV期 PreINDVII期·剂量选择依据 临床前-临床转化 ·VI/I期研究的剂量和给药方案确定 ·临床药理学特征 人体剂量预测 ·转化和临床PK/PD ·决策 转化PK/PD用于疗 ·暴露量-效应关系分析 ·说明书 效和安全性 ·PK特征（NCA和群体PK）·分布、分解代谢/代谢和排泄特征·内在因素对PK、安全性、有效性和剂量的影响 ，特殊人群评估（人种/种族、性别、年龄） ·肝损害和肾损害研究 ·外在因素对PK、安全性、有效性和剂量的影响 ·DDI评估、食物影响、PPI ·QT间期延长：浓度-QT ·生物制剂的免疫原性评估 ·生物利用度评估（生产变更）：rBA和BE MIDD的理念，探索和优化剂量审好药，为人民 创新药临床药理学审评 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA >为解决研发过程和审评过程中临床药理学相关问题，发布技术指导原则进行规范共 21项* 般性指导原则：5项 1.创新药临床药理学研究技术指导原则.2021 2.模型引导的药物研发技术指导原则.2020 3.成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则 2023 涉及不同药物分类：7项4.药物暴露-效应关系研究技术指导原则.征求意见中 5.模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则，征 求意见 具体临床药理学研究：9项 创新药临床药理学研究相关，截止8月1日，含征求意见稿审好药，为人民 创新药临床药理学审评 国家药品监警管理局药品审评中心 >为解决研发过程和审评过程中临床药理学相关问题，发布技术指导原则进行规范共 21项* 1.细胞治疗产品临床药理学研究技术指导原则（征求意见 般性指导原则：5项稿) 2.基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1PD-L1抗体可选给药方案的技术指导原则.2024 涉及不同药物分类：7项3.治疗性蛋白药物临床药代动力学研究技术指导原则.2021 4.抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则.2021 5.抗体类药物临床药理学研究技术指导原则，征求意见中 具体临床药理学研究：9项6.肽类药物临床药理学研究技术指导原则.征求意见中 7.改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则， 2022 *创新药临床药理学研究相关，截止8月1日，含征求意见稿审好药，为人民 创新药临床药理学审评 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 为解决研发过程和审评过程中临床药理学相关问题，发布技术指导原则进行规范共 21项*1.放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则.2024 2.生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导 般性指导原则：5项原则.2023 3.#新药研发过程中食物影响研究技术指导原则.2022 4.创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 涉及不同药物分类：7项 2022 5.肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则.2022 6.化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究 技术指导原则.2021 具体临床药理学研究：9项7.药物相互作用研究技术指导原则.2021 8.群体药代动力学研究技术指导原则.2020 9.儿科用药临床药理学研究技术指导原则.2020 创新药临床药理学研究相关，截止8月1日含征求意见稿审好药，为人民 创新药临床药理学审评常见问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 临床药理学研究的整体策略（研究设计、影响 因素、生物药剂学） Tim UU暴露-效应关系（参数、数据、评价方法）口 Cancentration(log) 剂量选择（合理性、充分性评估） 审好药，为人民 国家药品监督管理局药品审评中心 创新的深入临床药理学研究的整体策略所有变化CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 创新药 全球同步研发， 甚至领先 整体策略较为复杂 整体策略较单一 旧注册分类 的创新药 可参考的信息新机制、新靶点atWk10(ug/mL) 较多，可参考的信息有限 所需回答的问所需回答的问题复杂题相对简单 审好药，为人民 如何制定科学合理的整体策略 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 基本原则：可能的影响因素 口基于清晰的人体ADME过程，结合PD，围绕患 PATIENT 者人群的剂量问题，关注可能影响剂量的有关Pediatric/Geriatric TRIAL 因素。StudyDesig DRUGROPTIMIZED 口具体品种，具体问题，具体分析 MOA DOSE Modification Modality sodx: 口MIDD的理念，填补知识空白，形成整体证据 Combin Partnes SafetyandEfficacy 链 DISEASE Indication TargetExpression 审好药，为人民 临床药理学研究✁一般整体策略 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA Pre-IND INDEOP2BLA/NDA 期期川期IV期 物质平衡研究 方法学开发和验证PK特征（NCA和群体PK）剂量选择依据血液/血浆分布比SAD/MADPK研究患者中✁PK、PD研究·临床药理学特征蛋白结合率分布、分解代谢/代谢和排泄特征·说明书 体外代谢/转运： 底物/抑制剂/诱导剂 ·外在因素对PK、安全性、有效性和剂量✁影响 .DDI评估、 ·食物影响、 .PPI ·内在因素对PK、安全性、有效性和剂量✁影响 ·肝损害和肾损害研究 ·特殊人群评估（人种/种族、性别、年龄） 生物制剂✁免疫原性评估 QT间期延长：浓度-QT 生物利用度评估（生产变更）：BA/BE 管理局药品审评中心 当前临床药理学研究✁整体策略VALUATION,NMPA 口以小分子化药为例开展以下临床药理学研究，以及指导后续研发，回答科学问题 PK:MIDD口依据临床前数据建立转化模型，推导FIH剂 口健康人SAD、MAD、MB量和研究范围口患者人群期PK口清晰✁ADME过程 口I川期目标人群PK PD: 口PK线性范围支持后续剂量调整 口持续收集PD指标口体内代谢过程，支持后续代谢物研究、肝肾 影响因素✁研究：功能损害✁研究 内因：肝肾功能不全、年龄、性别、基因口群体PK和PBPK定量模拟不同情形下✁PK； 多态性口结合PD数据建立暴露-效应关系获得治疗窗 外因：DDI、食物、代谢酶、转运体、质 子泵口关键研究中纳入更多情形✁患者人群 生物药剂学：BA/BE口BE桥接关键研究✁安全有效性数据 申好约，为人民 创新药临床药理学审评常见问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 临床药理学研究✁整体策略（研究设计、影响 因素、生物药剂学） 暴露-效应关系（参数、数据、评价方法） cenrntion(og) 剂量选择（合理性、充分性评估）口 审好药，为人民 国家药品监督管理局药品审评中心 案例-暴露-效应关系CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 某抗肿瘤药物，进行如下暴露-效应分析： 有限PK、患 者稀疏采样 群体PK暴 ORR 模型模拟露效应 C3级以上 AUCsS AUCSS 口未收集生物标志物✁数据 前期PK、PD 数据不充分 TEAE等 口前期PK数据有限，无法获得充分✁PK信息，比如仅稀 疏采样，对吸收相✁表征不可靠 口患者人群中剂量暂停，剂量下调比例较大，对于发生不 良事件进行相应剂量调整✁时间数据收集不充分 AUCsS 审好药，为人民 E-R相关问题和考虑 国家药品监督管理局药品审评中心 CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 口暴露、效应指标合理 口数据充分性 口ER关系逐步清晰 核心数据 -数据来自多个临床研究口作用机制相关✁安全性有效 口充分探索影响PK✁因素PKE-RPD性指标 -群体PK和PBPK填补信息早期探索，前瞻性收集 剂量相关 审好药，为人民 国家药品监督管理局药品审评中心 案例-剂量选择CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 传统抗肿瘤药剂量选择 DoseEscalationRegistration MTD Patients 风险 MTD*with Cancer DoseLevel Control PatientwithNoDUT* PatientwithDIT* Time 口样本量有限，前期剂量探索不充分，患者不能获得疗效最大化和毒 性最小化，患者获益受损 口受试者脱落，试验失败 审好药，为人民 如何进行暴露-效应关系分析 基于前期PK、随着数据✁累积，不同阶段✁暴露-效应关系支持后续研发 PD数据 健康人PK安全性数据 患者PK 暴 生物标志物 影响因素露 下✁PK 效应替代终点 BA、BE临床终点 采用模型引导✁理念 证据权重✁变化 国家药品监督管理局药品审评中心 传统✁剂量选择有一定✁合理性，范式变化CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 细胞毒类化疗药 MTD MIDD 激酶抑制剂关注PhaseIV PhaseIlI 免疫治疗 E-R 药物-受体-效应 Preclinical phasel Phasell 药物相互作用 特殊人群 ADC等 转化PK/PD QT/QTC 人体PK/PDD/E-R D/E-R E-R （疗效/毒性) D/E-R 协变量分析 剂量优化 细胞治疗 信号通路（生物标志物）人群选择 细胞因子 审好药，为人民 整体策略存在✁问题 国家药品监督管理局药品审评中心 以小分子化药为例开展✁临床药理学研究如下：口未深入考察内外因素 ?单次剂量爬坡+多次剂量爬坡 风险对PK✁影响，关键 ?食物影响研究研究目标人群✁入排 ?物质平衡研究 标准需排除相应人群， 导致后续说明书适应 外在因素✁影响：药物-药物相互作用研究症人群不能充分代表 ◆内在因素✁影响：肝、肾损人群✁PK，基因多态性全部目标人群 BA/BE口患者获益有限 ≤PD研究口影响产品竞争力 审好药，为人民 当前临床药理学研究✁整体策略 营理局药品审评中心 VALUATION,NMPA 口以小分子化药为例开展以下临床药理学研究，以及指导后续研发，回答科学问题 PK:MIDD口依据临床前数据建立转化模型，推导FIH剂 口健康人SAD、MAD、MB量和研究范围 口患