医药行业P-CAB：开启抑酸新时代，打造消化创新生态

证券研究报告 中泰证券研究所专业｜领先｜深度｜诚信 P-CAB：开启抑酸新时代，打造消化创新生态 2024年9月19日 分析师：祝嘉琦 执业证书编号：S0740519040001 分析师：曹泽运 执业证书编号：S0740524060002 分析师：穆奕杉 执业证书编号：S0740524070001 摘要 P-CAB药物主要适应症包括胃食管反流、十二指肠溃疡、根除幽门螺旋杆菌，具有患者规模庞大、严重影响生活质量、慢病化的特点，针对此类适应症在过去主要由口服PPI抑酸治疗 P-CAB药物作为一种新型抑酸药，有用药便捷、克服夜间突破、克服患者基因异质性问题等优势，在日韩市场的销售情况验证了其革新抑酸疗法的实力 伏诺拉生、Zastaprazan、替戈拉生、凯普拉生、信诺拉生、非苏拉赞等P-CAB药物吸引了丽珠医药、复星医药、上海医药、扬子江等国内大型药企及消化领域优势企业罗欣药业的关注，并就药物的权益引进形成了交易，此外日本大型药企大冢制药及海外消化领域明星企业Sebela、Neurogastrx、Phathom亦对此类药物通过引进布局 PPI产品集采后价格大幅下降，近年来国内权威共识、指南相继纳入P-CAB类药物，从市场份额角度看P-CAB于近期已显现替代PPI的趋势 在国内已获批的P-CAB产品中，伏诺拉生上市最早，而紧随其后的替戈拉生具备起效时间更快，疗效维持更持久，针对根除幽门螺旋杆菌有优效于PPI的临床研究结果的优势 风险提示：新药推广进度不及预期的风险;市场教育成效不及预期风险;研究报告使用的公开资料可能存在信息滞后或更新不及时的风险 2 P-CAB主要适应症具有患者规模大、影响生活质量、慢病化的特点 P-CAB是用于治疗酸相关消化系统疾病的新一代药物，主要适应症包括胃食管反流、十二指肠溃疡、根除幽门螺旋杆菌，根据国内相关流行病学研究，我国胃食管反流病患病率在农村和城市中的患病率分别为7.8%、7.7%，十二指肠溃疡终身患病率约10%，上海地区一项无症状受试者问卷调查发现9.1%的人有消化道溃疡、其中5.8%的人有十二指肠溃疡，国内幽门螺旋杆菌的感染率约40-60%，均对应庞大的患者体量。根据相关共识及指南，三种主要P-CAB的适应症的症状会影响患者的生活质量，据此我们认为有较强的治疗需求。 图表：P-CAB主要适应症的流行病学及临床表现 适应症 中国患病率 临床表现 胃食管反流（GERD） 我国胃食管反流病患病率在农村和城市中的患病率分别为7.8%(95%CI7.2%～8.4%)、7.7%(95%CI7.3%～8.1%) 食管症状包括反流（反酸和反食等）、烧心、胸痛/背疼、上腹痛、上腹胀和嗳气等。呼吸系统 症状包括咳嗽、咳痰、呼吸困难(喘息、胸闷、气短、憋气和窒息等)、咽喉炎(咽部异物感/疼痛/烧灼感、声音嘶哑、声带肉芽肿等)及反流性鼻炎（鼻塞、流鼻涕、鼻后滴漏、吭吭鼻子、嗅觉障碍）等，可表现为典型的GERD、也可主要表现为反流性胸/背痛、反流性口腔疾病、LPRD、GERC、GERA、反流性喉痉挛和反流性误吸等，少数情况下还可能累及神经、免疫、内分泌和心血管系统。症状可为偶发，也可频繁或持续，并且可引起反流相关的炎症、黏膜损伤、癌前病变乃至肿瘤 大约50%的GERD患者有夜间胃食管反流症状，高达25%的GERD患者经常会遇到睡眠障碍 十二指肠溃疡 约10%的人一生中曾患过消化性 溃疡（终身患病率） 上海地区一项无症状受试者问卷调查：9.1%的人患有消化道溃疡，包括5.8%十二指肠溃疡、2.5%胃溃 疡、0.8%两者兼有 主要症状为上腹部疼痛，有时也表现为上腹部不适或腹胀等消化不良症状。也有少数患者无症状，或以出血、穿孔等并发症为首发表现 根除幽门螺旋杆菌 40-60%（感染率） H.pylori（幽门螺旋杆菌）感染患者中15%～20%发生消化性溃疡，5%～10%发生H.pylori相关性消化不良，1%发生胃恶性肿瘤(胃癌、MALT淋巴瘤)，所有感染者都存在慢性活动性胃炎，即H.pylori胃炎。H.pylori可以在人与人之间传播(主要是经口传播) 由于H.pylori感染者不经治疗很少痊愈，被H.pylori感染的家庭成员始终是潜在的传染源，存在 持续传播的可能性 数据来源：《中国部分地区基于社区人群胃食管反流病患病率Meta分析》，《中国胃食管反流病多学科诊疗共识2022》，《消化性溃疡基层诊疗指南（2023年）》，《LessonslearnedfromuppergastrointestinalendoscopyinasymptomaticChinese》，《中国 幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见(2019年，上海)》，《中国居民家庭幽门螺杆菌感染的防控和管理专家共识（2021年）》，中泰证券研究所3 传统PPI的有效性、便捷性具有优化空间 传统PPI（Protonpumpinhibitors）通过与胃粘膜壁细胞分泌膜上的H+/K+ATP酶共价结合发挥作用，抑制质子分泌从而实现酸抑制，是过去抑酸的常用品种，但有一定局限性，主要包括：1）是一种前药，吸收后需要在壁细胞分泌小管的酸性环境中被激活，才能够与质子泵形成共价键，因此起效慢；2）为弱碱性，因此在胃酸强酸环境下不稳定，需要做成肠溶制剂；3）半衰期比较短，且对胃壁细胞膜上的“活性泵”有抑制作用，对胞质内的“静息泵”无影响，食物的刺激可使“静息泵”向“活性泵”转化，因此最佳服药时间为餐前半小时左右，使质子泵转化峰与PPI吸收峰相重叠，达到最大抑酸效果，不能解决夜间突破问题；4）主要通过CYP2C19代谢，所以疗效和CYP2C19的基因多态性相关。 图表：PPI作用机制 数据来源：健康科教公众号，中泰证券研究所4 P-CAB相比PPI拥有诸多优势，疗法革新进行时 P-CAB非前药、碱性强、半衰期长、主要通过CYP3A4代谢，因此不需要预先激活，相对PPI起效快；具有酸稳定性、不依赖进食给药；具有较长的抑酸作用、1日1次且可解决夜间突破；CYP3A4酶活性在个体间差异很小，然而CYP2C19酶活性在个体间存在显著差异，故P-CAB相对大部分PPI疗效的变异性较小，使其针对诸多酸相关消化疾病具备革新疗法的潜力。 图表：P-CAB相对PPI的优势 P-CAB类药物 PPI类药物 药品举例 Fexuprazan,keverprazan,revaprazan,tegoprazan,vonoprazan Dexlansoprazole,esomeprazole,lansoprazole,omeprazole,pantoprazole,rabeprazole 前药 否 是 酸稳定性 是 否 抑制和结合机制 可逆、离子 不可逆、共价 服药后达到最大酸抑制时间 1天（伏诺拉生） 3-5天 半衰期 6-9小时（伏诺拉生） 1-2小时 显著受CYP2C19多样性影响 否 是 最佳服用方法 不受用餐影响 餐前30-60分钟 数据来源：罗欣药业投资者关系演示材料，《Potassium-CompetitiveAcidBlockers:PresentandPotentialUtilityintheArmamentariumforAcidPepticDisorders》，中泰证券研究所5 P-CAB类药物相继纳入国家权威共识、指南，加速抑酸治疗向P-CAB迭代 近年来随着P-CAB在国内临床价值逐渐受到业内专家认可，此类药物相继在胃食管反流病、消化性溃疡、根除幽门螺旋杆菌相关共识及指南中被推荐，有望加速国内抑酸治疗逐渐向P-CAB迭代。 图表：国内多个指南、共识相继纳入P-CAB 适应症 出处 原文表述 胃食管反流病 2020年中国胃食管反流病专家共识 共识意见10：PPI或P-CAB是治疗GERD的首选药物，单剂量治疗无效可改用双倍剂量，一种抑酸剂无效可尝试换用另一种。疗程为4～8周 消化性溃疡 消化性溃疡诊断与治疗共识意见(2022) 陈述4.1：质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor，PPI)和钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitiveacidblocker，P-CAB)均可有效抑制胃酸分泌，促进溃疡愈合。 消化性溃疡基层诊疗指南（2023年） 钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)是新型抑酸剂,具有起效更快、抑酸更持久、服用不受进餐影响等特点。目前有伏诺拉生、替戈拉生、凯普拉生三款P-CAB,伏诺拉生、替戈拉生已在我国上市,是治疗消化性溃疡的新一代药物,服用方法为1片/次、1次/d,十二指肠溃疡治疗疗程最多6周,胃溃疡治疗限制在8周。 根除幽门螺旋杆菌 中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见(2019年，上海) 【陈述19】H.pylori根除建议采用标准的铋剂四联方案(10d或14d)。新型钾离子竞争性酸阻断剂(potassium-competitiveacidblocker,P-CAB)有望进一步提高H.pylori根除率。 数据来源：2020年中国胃食管反流病专家共识，消化性溃疡诊断与治疗共识意见(2022)，消化性溃疡基层诊疗指南（2023年），中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见(2019年，上海)，中泰证券研究所6 P-CAB类药物在日本市场的销售情况验证了其革新抑酸疗法的实力 伏诺拉生：在日本的销售额呈逐年稳定增加态势。受益于2016年《日本hp感染管理指南：2016年修订版》将伏诺拉生纳入，伏诺拉生在日本的销售额有显著增长，之 后稳步上升，在2022年受降价影响销售额有短期波动，在2023年则恢复增长，超过6亿美元，实现2015-2023的CAGR达36%。 图表：伏诺拉生日本销售额 8 350% 7 300% 6 250% 5 200% 4 150% 3 100% 2 50% 1 0% 0 -50% 201520162017201820192020202120222023 伏诺拉生日本销售额（亿美元） yoy 数据来源：武田公司公告，中泰证券研究所；注：取2024.9.4汇率1日元=0.0069美元7 P-CAB类药物在韩国市场的销售情况验证了其革新抑酸疗法的实力 替戈拉生：在韩国市场的季度销售数据显示稳步爬坡。替戈拉生2019年在韩国市场上市，上市后季度销售额数据呈现稳步爬坡趋势，在2024年上半年实现销售额919亿 韩元，同比增长24.1%。 图表：替戈拉生韩国销售额 数据来源：inno.N公司官网，中泰证券研究所8 P-CAB全球交易活跃频起，是资本关注的新兴领域 伏诺拉生、Zastaprazan、替戈拉生、凯普拉生、信诺拉生、非苏拉赞等P-CAB药物吸引了丽珠医药、复星医药、上海医药、扬子江等国内大型药企及消化领域优势企业罗欣药业的关注，并就药物的权益引进形成了交易，此外日本大型药企大冢制药及海外消化领域明星企业Sebela、Neurogastrx等亦对此类药物通过引进布局，表明 这类抑酸药在治疗胃酸相关疾病方面具有显著的临床效果，具有潜力实现较高市场价值。 图表：全球P-CAB药物交易频起 国内P-CAB类药物尚未形成充分竞争 目前国内有三款P-CAB产品获批上市，其中武田的伏诺拉生、罗欣药业的替戈拉生、复星医药的凯普拉生分别在2019年12月、2022年4月、2023年2月获批上市，早于后续 上市的产品至少一年时间，而其他在研的P-CAB类药物均处在早期研发阶段，目前国内已获批的P-CAB产品在国内市场有明显的先发优势。 图表：国内P-CAB类药物竞争格局 PPI产品集采后价格大幅下降，P-CAB显现替代PPI趋势 从第三批国家集采（2020年11月开始执行）开始，越来越多通用名的传统PPI药物逐渐进入国家集采，各厂家中选价格大多相对集采前下降70-90%，根据中康开思系统，“拉唑”类药物（即传统PPI药物）等级医院销售额在2022年同比大幅下滑，在2023年则同比继续显著下滑或基本持