胶原蛋白系列之二：当核心成分从中国崛起

系列报告背景：随巨子生物、锦波生物上市以及爱美客、华熙生物、丸美股份、福瑞达等企业陆续布局胶原蛋白，胶原赛道关注度持续升温，但市场对于胶原材料仍有许多问题有待明晰。因此我们推出胶原蛋白专题系列报告，着重分析以下问题：胶原蛋白未来究竟还有多少空间？如何看待动物源/重组胶原蛋白的成长潜力？如何看待产业链头部企业的成长性对比？本篇为该系列中的第二篇，主要回答以下两部分疑问：1、重组胶原蛋白如何崛起？2、重组胶原蛋白为何率先从中国崛起？ 重组胶原蛋白如何崛起？对比透明质酸来看，胶原蛋白进入化妆品、医美领域的时间均早于透明质酸，但从终端医美美妆市场来看，透明质酸率先成为主流成分引领市场，主要系医美玻尿酸的广泛应用提升大众认知度，而胶原蛋白亦从2021年锦波生物推出薇旖美械三产品后正式进入大众视野。胶原蛋白发展史具有以下特点：胶原蛋白历史悠久；医美化妆品端胶原蛋白应用均早于玻尿酸；重组胶原蛋白工艺化中国大幅领先；终端应用热潮率先发生在中国。 重组胶原蛋白为何率先从中国崛起？中外胶原蛋白产业发展差异主要来源于三大方面：1）需求变化：海外动物源胶原材料受过敏性制约推广不顺，玻尿酸顺势而起，对于自然美的追求以及对于胶原蛋白高认知度驱动下胶原蛋白成分在中国受到高度追捧。2）技术突破：海外胶原蛋白产业起步远早于中国，但重组胶原蛋白领域中国优势明显。3）配套政策：中国出台系列导则标准指导支持重组胶原蛋白产业发展，海外需求相对萎靡产业规划落后。 投资建议：建议关注目前拥有唯一注射级重组胶原蛋白医美材料的重组胶原龙头厂商【锦波生物】；拥有两大重组胶原美妆龙头品牌并布局医美管线的【巨子生物】；已提交IPO的重组胶原蛋白原料头部企业【创健医疗】；加速布局胶原蛋白的【丸美股份】、【江苏吴中】、【福瑞达】、【华熙生物】。 风险提示：宏观经济下行；医美化妆品消费需求不及预期；监管政策变动风险； 市场竞争加剧。 1重组胶原蛋白如何崛起？ 1.1对比透明质酸看胶原蛋白崛起历史 工艺端：透明质酸由国际引领工业化及终端应用热潮，最早从动物提取（牛眼）应用于医疗、美妆、食品等领域，1980-1990年由海外资生堂领先开启合成生物工业化，国内华熙生物紧随其后并开启大规模全球化。胶原蛋白则是由中国引领的核心成分，1958年由牛小皮中提取，1980s动物胶原产业起步，1990s海内外开始重组胶原研究，2000年由巨子生物领先全球开启胶原蛋白合成生物工业化，并涌现出锦波生物、创健医疗、聚源生物等一批重组胶原蛋白企业，海外如CollPlant重组胶原蛋白企业出现时间晚于国内。 应用端：胶原蛋白进入化妆品、医美领域的时间均早于透明质酸，分别在1970s/1981年，而透明质酸进入时间分别在1981年/1996年。但从终端医美美妆市场来看，透明质酸率先成为主流成分引领市场，主要系医美玻尿酸的广泛应用提升大众认知度，而胶原蛋白亦从2021年锦波生物推出薇旖美械三产品后正式进入大众视野。从成分应用路径来看，两者均遵循了从医疗到美妆再到医美的顺序，而市场热度的传播路径则均为从医美到美妆。 图1.胶原蛋白vs透明质酸发展史对比 对比透明质酸来看，胶原蛋白发展史具有以下特点： 1、胶原蛋白历史悠久：透明质酸于1934年被人类发现，而胶原蛋白在埃及壁画中即有出现，主要系胶原蛋白在动物体内含量远高于透明质酸，如胶原蛋白在人体内含量约3kg，而透明质酸在人体内含量仅15g左右。 2、医美化妆品端胶原蛋白应用均早于玻尿酸：化妆品端，胶原蛋白1970s进入护肤领域，而透明质酸1980s进入；医美端，首款玻尿酸瑞蓝2003年获批面世，而首款胶原蛋白医美填充剂1981年即获批面世。 3、重组胶原蛋白工艺化中国大幅领先：巨子生物2000年完成重组胶原蛋白工艺开发，锦波生物2008年开发紧随其后，而国外使用烟草进行重组胶原蛋白表达的CollPlant公司成立时间晚于国内。 4、终端应用热潮率先发生在中国：透明质酸从国外医美产品掀起热潮，再传导进入国内医美及化妆品市场。而胶原蛋白中，巨子生物可复美&可丽金/锦波生物薇旖美分别引领重组胶原蛋白化妆品/医美应用热潮，进一步传导至国外品牌，如欧莱雅添加重组胶原成分，修丽可推出铂研针重组胶原蛋白产品。 2重组胶原蛋白为何在中国崛起？ 2.1应用端：海外医美止步于动物源胶原，国内重组胶原掀起新风潮 2.1.1海外：动物源填充剂面世早于玻尿酸，过敏问题为规模化核心阻碍点海外动物源胶原崛起： 动物源胶原蛋白是最早的医美填充剂产品，起步于美国Collagen公司：1）Zyderm I（1981年FDA获批）：首个FDA批准的软组织填充剂，Collagen旗下的注射用牛胶原填充剂，含有3.5%的牛胶原；2）第二代Zyderm II（1983年FDA获批）：含有6.5%的牛胶原，较第一代含有更高的胶原蛋白浓度；3）第三代Zyplast（1985年FDA获批）：添加戊二醛交联，增加填充剂的持久性。 胶原应用于医美远早于玻尿酸，被艾尔建、强生收购后成为第一代核心医美产品：较2003年首款玻尿酸面世来看，胶原蛋白填充剂具备超过20年的时间优势。1999年Inamed医诺美公司以1.4亿美金的估值收购Collagen美学公司，并陆续推出CosmoDerm、CosmoPlast，2006年艾尔建收购医诺美。2008年ColBar公司研发出猪胶原蛋白填充剂Evolence，该款胶原蛋白具有独创交联技术，强生旗下子公司以1.59亿美元收购ColBar公司。 海外动物源胶原衰落： 2000年左右，胶原蛋白占据软组织填充剂市场约90%份额。2003年第一款玻尿酸产品问世，具有更高安全性和价格优势的玻尿酸很快成为市场主流，胶原蛋白陷入了长时间的沉寂。2009年强生下市该产品胶原蛋白填充剂Evolence，2011年艾尔建宣布停止所有胶原蛋白产品的销售。 图2.海外及中国动物源胶原蛋白医美产品发展简史 追溯艾尔建、强生下架胶原蛋白产品的原因来看，过敏率&性价比为核心因素： 1）过敏风险：由于动物提取物可能携带致病病毒，例如口蹄疫和禽流感，注射这些非人体成分后可能引发免疫排斥和过敏反应，叠加20世纪90年代欧洲爆发疯牛病，严重打击了牛胶原产品的市场，导致其大幅萎缩。 2）价格昂贵：由于提取来源受限，难以实现大规模生产，导致海外终端产品价格高于同期玻尿酸产品价格，从维持时间角度来看，早期牛胶原蛋白产品的填充效果只能维持三个月，因此动物胶原产品在性价比上不及玻尿酸。 3）质量不一：由于动物提取过程难以保证每批次产品的质量一致，导致不同批次产品在质量和功效上可能存在较大差异。 2.1.2中国：另辟蹊径开启重组胶原时代，2021年推出全球首款重组胶原产品薇旖美 动物源胶原产业链转移至中国，复盘双美崛起之路： 双美-技术迭代： 2001年台湾双美生物成立，双美的原技术来源自Collagen，其入股双美后将Zyderm胶原蛋白技术成功应用到SPF猪，有效解决了牛胶原的致敏性，因为猪组织学结构与人皮肤胶原蛋白的组织学结构DNA相似度高达93%，过敏率为0.58%（牛胶原为3-5%）；同时公司还研发了ZDT酵素处理技术，能有效去除可能致敏的端肽，降低免疫原性风险。 图3.双美生物历史发展复盘 双美-产品迭代：非填充→填充→长效填充 1）非填充型（肤柔美）：2006年中国台湾获批，2009年中国大陆获批。肤柔美不含交联剂，质地柔软，主要用于胶原水光、改善肤色及肤质。 2）填充型（肤丽美、肤莱美）： 肤丽美：2008年中国台湾获批，2012年中国大陆获批。肤丽美采用双重凝固技术，通过添加GA（戊二醛）交联剂使得胶原蛋白的支撑性更强、维持时间更长、致敏率更低；主要用于增容填充和支撑塑形，以起到改善凹陷泪沟、紧致皮肤、增加皮肤厚度、再生胶原蛋白等功效，实操中多用于眶周年轻化。 肤莱美：2014年中国台湾获批，2019年中国大陆获批。肤莱美通过萃取技术进一步降低动物源过敏率，并采用了科技纤维重组技术，使得胶原蛋白分子链之间的排列更紧密、胶原纤维分子单元聚集增强，以实现更强支撑力，同时添加了3mg/ml的利多卡减缓疼痛。 3）长效填充型（肤漾美）：2024年中国台湾获批，采用三重交联技术，属于长效支撑型胶原蛋白，主要应用于脸部真皮组织中至深层位置，以矫正颜面皮肤缺陷。依据临床试验结果，肤漾美注射后一年仍可维持改善效果。 图4.双美历年收入及增速 图5.双美产品矩阵 表1.动物源胶原蛋白国内外医美产品梳理 重组胶原在中国起步： 2021年锦波生物推出首款重组胶原植入剂械III产品薇旖美，胶原蛋白成分叠加高安全性迅速获得市场认可，2023年锦波生物整体收入达7.8亿元，其中单一材料医疗器械收入达5.7亿元，同比+255%。上游合规供给持续丰富助力市场扩容，除锦波生物、巨子生物、创健医疗多款管线在研以外，江苏吴中、通化东宝、华熙生物、丸美股份、敷尔佳等企业均陆续从医药/原料/美妆业务转型布局重组胶原蛋白。 表2.重组胶原蛋白已获批&核心待获批产品 2.2制备工艺端：应用反向助推国内技术迭代加速，引领行业变革 类似透明质酸，胶原蛋白亦经历了动物提取→生物合成的发展道路，不同之处在于，胶原蛋白生物合成率先发生在中国。 动物源胶原蛋白技术发展：海外率先产业化探索，技术传导至国内 海外胶原蛋白产业起步远早于中国。十九世纪至二十世纪初，海外胶原蛋白产业已经进行了产业化的初步探索，十九世纪八十年代已经形成了相对成熟的产业体系，而此时中国胶原蛋白产业仍处于起步阶段。动物源胶原蛋白在世界范围内的应用历史超过百年，中国最早在20世纪80年代开始研究动物源胶原提取。2001年台湾双美生物成立，双美的原技术来源自Collagen。 重组胶原蛋白技术发展：中国领先产业步伐，国内外独立发展 重组胶原蛋白领域中国优势明显。重组胶原蛋白的研究始于20世纪末至21世纪初，2000年西北大学范代娣博士与其团队首次实现了采用原核细胞体系（大肠杆菌）对重组胶原蛋白的实验室小试表达，同年巨子生物成立，开启对该技术的产业化研究，而后国内外企业分别探索通过酵母、植物、动物等体系发酵表达重组胶原蛋白。 海外重组胶原蛋白发展略晚于中国，主要应用于医疗领域。海外由于动物源胶原蛋白在医美领域终端推广受挫，应用端并未形成大规模风潮，上游企业虽然在技术端陆续有突破（如Collplant利用烟草制备），但下游应用主要限制于医疗领域，鲜少进入消费品。反观国内，应用端如巨子生物旗下可复美、锦波生物薇旖美分别在护肤、医美领域取得优异表现，进一步推动上游厂商加速技术迭代。 表3.重组胶原工艺演化 2.3政策端：配套政策持续出台，助推行业迈向更高台阶 我国合成生物学顶层战略规划逐步加强，政策支持重组胶原健康有序发展。从“十一五”规划以来，我国对生物医药及生物产业的重视程度不断提高，相关规划中对胶原蛋白制备技术发展和应用的描述越来越具体。自2016年以来，国家为促进胶原蛋白等生物产业的发展制定了多条相关规划，内容涉及蛋白技术发展方向、人造蛋白工艺产业化等方面。《“十三五”国家科技创新规划》将合成生物技术列为引领产业变革的颠覆性技术，《“十四五”生物经济发展规划》明确将合成生物学列为重点发展方向，推动发展重组蛋白、人造蛋白等新型食品和药品。 规范命名原则，奠定产业发展基础。2021年3月，国家药监局发布《重组胶原蛋白生物材料指导原则》（2021年第21号通告），强调I、II、III型别胶原蛋白特征词区分，规定使用重组人胶原蛋白、重组人源胶原蛋白、重组类胶原蛋白等三类A级核心词与溶液、冻干粉、凝胶、海绵、纤维与其他等六类B级核心词。 明确管理分类，优化监管评审流程。2021年3月，国家药监局正式建立医疗器械主文档登记制度，优化注册申报流程，极大缩短产品上市时间。同年4月，发布重组胶原蛋白产品医疗器械管理等级不得低于II类，若其中可部分或全部被人体吸收，或用于慢性创面，应按照III类器械管理