新药、新洞见推动精准肿瘤学发展

新药、新洞见： 推动精准肿瘤学发展 2|新药、新洞见：推动精准肿瘤学发展 目录 实现愿景3 普及数据获取4 将研究扩展至社区和区域研究中心6 制定精准肿瘤学监管策略8 制定伴随诊断检测的共同开发计划10 加速生物标志物开发12 扩大患者获得治疗的机会14 实现愿景 精准肿瘤学以“对症下药”为愿景，已经发展了20多年。乳腺癌、肺癌和血癌的肿瘤精准治疗已取得一定进展，且随着生物标志物发现种类的迅速扩大，其发展趋势不断增强。自2012年以来，已有159种新型抗肿瘤活性物质(NAS)面世，仅2021年一年就推出了30种1。精准肿瘤学以及更多参与临床试验和接受生物标志物检测的机会为许多患者带来了福音。TerryMorey就是受益者之一，作为一名与病魔斗争长达10年的IV期非小细胞肺癌幸存者，他的故事颇为振奋人心2。 如今，超过一半的癌症临床试验是治疗具有特定基因遗传特征的患者3。随着数据科学和技术的进步，包括机器学习、深度学习和人工智能的不断发展，患者的良好治疗结果依旧取决于对其生物标志物的获取情况。简而言之，精准肿瘤学的发展取决于患者。精准肿瘤学一直在取得稳步发展，并将逐渐展现其潜力。而在这一探索旅程上，患者是我们的向导与伙伴。 然而，尽管试验设计取得了进展，我们也积累了大量基因组数据，但精准肿瘤学仍然无法给大多数癌症患者带来帮助4,5。癌症存在肿瘤异质性，我们对其与免疫系统相互作用的了解仍然有限，患者无法平等地获得检测和药物，这些都仍然是持续存在的障碍6。 在精鼎医药(Parexel)，我们相信只要一步一个脚印地克服重重挑战，精准肿瘤学的愿景终将实现。在本报告中，精鼎医药专家分享了相关的洞见和最佳实践，帮助药物开发人员解决短期面临的问题，从而更快地实现长期目标——同时保持对患者旅程的高度关注，因为这是指引我们前行的灯塔。 3|新药、新洞见：实现愿景 普及数据获取 在当今的临床研究环境中，患者还无法平等地获得通过基因检测对其癌症进行分析的机会。患者无法自己定制检索和使用检测结果，也无法快速确定他们有资格参加哪些临床试验。目前，许多患者仍无法获得其纵向健康记录，以便与肿瘤科医生会面讨论治疗选项。对于新诊断出的癌症患者及其家属来说，即使他们已获得基因检测结果，精准肿瘤学试验的环境于他们而言也是纷繁复杂的。很少有肿瘤科医生有时间去了解数百项靶向治疗研究的最新动态，患者往往只能自行搜寻相关资料。 4|新药、新洞见：普及数据获取 5|新药、新洞见：普及数据获取 除非我们普及这些数据，即在需要的时候向患者提供这些数据，否则患者和社会将无法从精准肿瘤学中获益。我们必须扭转这一局面，提供真正以患者为中心的精准肿瘤学信息，让每个患者在诊断后数天或数周内即可获得以下资料和支持： 关于其癌症的遗传和代谢足迹的精确数据便携版本的患者纵向健康记录 一份与其病症相关的公开临床试验的准确列表 如有可能，以远程方式快速进行试验资格筛查的能力参加试验的常规差旅费用报销和其他协助 与医疗团队建立可信赖的关系，共同决策治疗选项 通过对当前医疗路径进行一些务实的改进，我们就能实现这一愿景，满足紧急需求并为患者赋能。 将研究扩展至社区和区域研究中心 另一个限制患者获得生命挽救性治疗的因素源于传统的研究中心选择方式——大多数临床试验都选择在位于市中心的大型学术中心进行。这样就会将招募对象的范围缩窄至有出行途径和能力的人群。而现实情况是，肿瘤学试验日益复杂，正使传统基础设施变得不堪重负7。 为解决这一多方面问题，精鼎医药正在加强与区域和社区研究中心的沟通联系合作，同时坚持遵循大型学术中心的典型质量标准。我们发现，社区研究中心也迫切希望开展精准癌症试验，以便让患者能更近距离与便利地参与试验。我们遵循五个最佳实践来帮助社区研究中心取得成功并降低申办方的风险。 精确收集和整理研究中心数据。在我们的研究中心联盟肿瘤学网络(SiteAllianceOncologyNetwork)上保存有一份全面的肿瘤学研究中心资料，包括研究中心的研究方向、地理位置、专业能力、患者人群和主要研究者。得益于此，我们能够选择在合适的研究中心开展符合患者需求的试验。如果研究中心与研究方案不匹配，我们不会向其提出没有意义的可行性要求，以免增加其负担。决定社区研究中心是否适合进行精准肿瘤学试验的因素包括研究的设计、分期和复杂性。随着研究方案的不断修订，这一问题的答案也会相应发生变化。凭借丰富的经验和精心维护的数据库，我们能够快速修订研究中心的选择。 6|新药、新洞见：将研究扩展至社区和区域研究中心 与研究中心合作。我们投入时间和资源去倾听研究中心的意见和建议，了解临床试验面临的实际负担和障碍。例如，我们会仔细审视特定研究方案中使用的新工具和新技术的数量。如果一个研究中心加入我们的网络，而我们已确定它具备开展试验所需的技能、专业知识、支持和基础设施，就不会再向它提出不必要和重复的要求，以免增加其行政负担。 大力减轻培训负担。对研究中心进行培训，以便其根据监管、临床、数据和伦理要求开展临床试验，这一点至关重要，但此类培训仍然有待完善。许多研究中心发现，部分强制性培训的内容彼此重复、缺乏相关性且非常耗时。合同研究组织(CRO)和申办方应基于各研究中心的资历、经验、背景和资格提供定制化培训。在编制研究中心专用培训材料时征求其工作人员的意见，有利于制定更为周全的培训计划。 为研究中心提供支持。鉴于肿瘤学试验的复杂性和患者的痛苦经历，精鼎医药采取全方位、周到细致的方法为研究中心提供支持。我们竭尽所能确保研究中心与符合其患者需求的研究项目匹配，并为他们提供更多的治疗选项。我们依靠详尽、细致的数据助力研究中心中选，避免其因落选而失望。精鼎医药为研究中心提供全天候、全方位的服务。在研究中心需要向申办方升级上报时，我们可为其提供相关联系服务，并给予不间断的支持。 对于在哪里进行试验以及是否考虑社区研究中心，申办方始终拥有最终决定权。但是，如果申办方和CRO能够通过尽职调查、持续支持和快速有效地排除障碍来管理风险，社区研究中心就能加快招募和注册速度，增加患者获得治疗的机会。 公平、及时地支付报酬。如今，临床研究中心面临的最大挑战之一是能否按时获得报酬。8这一问题在癌症研究中尤为严重，因为癌症研究需要做出长期承诺，是资源和劳动密集型项目。申办方应考虑研究方案的复杂性，以确保为研究中心执行的工作支付足够的费用。我们通过单独分析每项研究方案的负担特点，并成立负责处理合同和付款事宜的专门团队，为研究中心提供支持。 7|新药、新洞见：将研究扩展至社区和区域研究中心 制定精准肿瘤学监管策略 随着2021年“Optimus项目”的启动，美国食品药品监督管理局(FDA)改变了数十年来主导肿瘤药物开发的研究设计和剂量假设。FDA希望，投入更多的时间和成本来收集全面的药物剂量和暴露相关数据可确保抗癌药物的有效性和安全性，并改善患者的生活质量，最终使患者受益。同时，还应通过更准确地阐明新抗癌产品的利弊，使申办方受益。 最近的研究发现，使用较低剂量的精准肿瘤学药物对患者进行较短疗程的治疗可能会减轻毒性，使患者能够接受更长时间的治疗，最终获得更好的疗效。9广泛的剂量优化需要申办方招募更多患者、收集更多数据、进行更全面的分析，并在早期肿瘤学试验中花费更多的时间和资源。这对于资金和内部专业技术力量有限的小型生物技术公司来说可能是一项挑战。然而，小型生物技术公司在精准肿瘤学领域发挥着至关重要的作用，从2010年到2020年，FDA批准的46%的创新新药(Firstinclass)抗癌药物都是由小型生物技术公司开发的。10 8|新药、新洞见：制定精准肿瘤学监管策略 在精鼎医药，我们与申办方共同制定监管策略，协助其在有限条件内也可实现全面、合规的剂量优化。我们确定了三种行之有效的策略。 设计综合性首次人体研究。此方法通过系统地消除每个阶段 （剂量递增、剂量优化和剂量扩展）的不确定性来降低风险。放慢几个月的速度，设计稳健、灵活、数据详实、适应性强的I/II期试验，可以缩短整体开发时间。试验的各个部分之间无缝衔接，申办方可以在各个部分之间暂停，以寻求投资者或共同开发合作伙伴。 在每个步骤都与FDA达成一致协议。FDA已明确指出，有关剂量探索策略的讨论不必与里程碑会议挂钩。有时，随着临床数据的获得，需要召开单独的会议。 我们建议申办方在分析了临床前研究的所有数据以及综合性试验中剂量递增部分的临床数据后，再设计随机剂量探索研究。公司需要提供完整的数据包来证明剂量优化计划的合理性。我们为申办方提供广泛的指导，帮助他们在与FDA召开会议之前做好准备。 合理质疑监管指南。监管指南并非法律，并且开发决策由申办方负责制定。如果申办方可以用科学证据证明偏离指南的合理性，他们应该提出自己的理由。了解监管机构在态度和优先事项上的细微差别对于制定有效策略和提出令人信服的论据至关重要。 9|新药、新洞见：制定精准肿瘤学监管策略 制定伴随诊断检测的共同开发计划 生物标志物检测能够识别最有可能从药物中获益的患者，从而提高临床试验的成功概率，并提高投资回报。11尽管FDA已批准了多种未完成伴随诊断检测(CDx)的靶向肿瘤药物，但近年来，缺少测定方法可能会对市场更新、患者安全性和药物可及性产生负面影响。12 然而，开发CDx以对患者进行分层往往需要申办方从研究级测定方法过渡到临床级测定方法。这是一项多学科的资源管理挑战，特别是对新兴公司而言。 我们经常与准备跟FDA召开新药临床试验前(pre-IND)会议的公司合作，这些公司认为他们在开发过程中需要通过CDx来选择患者，但数据有限。在数十年为CDx开发人员提供咨询服务的过程中，我们已经完善了五项策略，以最大限度地提高IND会议的效益并简化开发流程。 为每次会议设定明确目标。例如，如果您计划在I期试验中使用检测对患者进行分层，则有三个关键目标： 确保FDA同意您已对拟定检测进行了充分的分析验证，尤其是临近截止日期时。 10|新药、新洞见：制定伴随诊断检测的共同开发计划 userid:520426,docid:168134,date:2024-07-13,sgpjbg.com 确保FDA同意您对检测设备风险的评估。 获取有关I期研究设计的详细反馈，包括检测的数量和时间安排，以及如何使用检测结果。 提出有针对性的问题。FDA评审员并不是想为您设计研究，而是更愿意提供有针对性的意见。在早期阶段的CDx监管会议中，最好提出建议并请求回复，而不是提出开放式问题。 高效充分沟通。您可以先提出一个高层级框架计划，从而降低事后被FDA更改计划的风险。例如，人因(HF)研究通过确保试验标签易于被用户理解来降低风险。我们建议向FDA提交一份高层级框架HF研究计划摘要，然后让FDA评审员审阅并附上其专业建议。同时，如果是面对面或视频会议，可以通过他们的回应和肢体语言进行判断，并记录他们关注的问题。 做好应急计划。如果临近截止日期，请提前考虑FDA是否会同意您的方法（例如，如何在研究中使用测定方法），并准备好作出回应。 快速调整。申办方必须尽早进行探索性研究，以确定是否需要生物标志物。理想情况下，到了II期，他们必须知道是否需要通过CDx来对患者进行分层，或者是否可以在全人群试验中检测疗效。到了III期，他们需要经验证的临床级选择工具。然而，有时FDA会出乎意料地要求使用CDx。与花费数月（或数年）时间从挫折中恢复相比，提前规划并快速适应可以提高效率，并减轻负担。 11|新药、新洞见：制定伴随诊断检测的共同开发计划 加速生物标志物开发 大多数以肿瘤学为重点的公司都迫切希望纳入生物标志物，因为他们认识到生物标志物在临床开发中的价值。令人鼓舞的是，越来越多的肿瘤药物开发人员考虑收集和正确存储患者样本以进行生物标志物研究。然而，许多癌症还没有可靠且合格的生物标志物。在精鼎医药，我们使用新一代分析工具和技术帮助客户识别可在后续开发中